Semaglutid för att minska myokardskada hos patienter med covid-19 (SEMPATICO)

6.1 Bakgrund

Den nuvarande covid-19-pandemin sprider sig snabbt med en global summa på ~35 miljoner fall, med nära 170 000 fall och över 9 500 dödsfall bara i Kanada (per 10/05/2020). De flesta drabbade patienter har lindriga eller till och med inga symtom, men de som behöver sjukhusvård har en allvarligare presentation inklusive lunginflammation, akut andnödsyndrom (ARDS), kardiovaskulär kollaps och död. Det finns allt fler bevis för att hjärtmuskelskada, som förekommer hos 8-28 % av sjukhuspatienterna, har stor inverkan på dödligheten. I en studie från Wuhan i Kina var dödligheten 59,6 % hos COVID-19-patienter med förhöjt troponin och endast 8,9 % hos dem med normala troponinnivåer. ARDS var också vanligare hos troponinpositiva patienter. Patofysiologin för myokardskada efter covid-19-infektion är inte välkänd, men kan inkludera viral myokardit, kardiomyocytskada från systemisk cytokinstorm, minskningar i myokardiellt blodflöde från mikro- och makrovaskulära tromboser och svår hypoxemi i premiärsituationen -befintlig kardiovaskulär sjukdom (CVD).1 Högre frekvens av negativa utfall med covid-19 har också noterats hos patienter med högt blodtryck och diabetes. Baserat på dessa data kan tillvägagångssätt för att förhindra eller minska de vaskulära konsekvenserna av covid-19 vara fördelaktiga och bör prioriteras för snabb utvärdering i kontrollerade kliniska prövningar.

För närvarande finns det en brist på godkända behandlingar för covid-19-infektion. Nuvarande interventioner är antingen stödjande till sin natur eller experimentella antivirala, antiinflammatoriska eller antikoagulerande. Endast dexametason har nyligen visat sig minska dödligheten. Hittills finns det ingen föreslagen behandling som direkt tar itu med mekanismerna för ökad kardiovaskulär risk vid denna dödliga sjukdom. Utredarna har ett starkt förnuft och världsledande expertis inom detta område. Detta är en prospektiv, randomiserad, kontrollerad, öppen etikett, blindad utvärdering, explorativ (avantgarde) studie på sjukhusinlagda symtomatiska COVID-19-patienter som åldras med två av följande högriskegenskaper: ålder >60 år, fetma (BMI> 30), diabetes (efter historia - med eller utan medicinsk behandling), hypertoni (vid valfri behandling), hjärt-kärlsjukdom (genom anamnesen), kronisk njursjukdom (eGFR <60) eller förhöjda biomarkörer vid inläggning på sjukhus (troponin, d-dimer ). Berättigade och godkända patienter kommer att randomiseras till en av följande två behandlingsregimer i förhållandet 1:1: (1) semaglutid 0,25 mg s.c. omedelbart efter randomisering vid baslinjen, därefter 0,5 mg s.c. på dag 7, dag 14 och dag 21. Behandlingsperiodens slut och primära resultatbedömningar kommer att ske dag 28. Slutlig bedömning av sekundärt kliniskt utfall kommer att vara efter 180 dagar.

Med resultaten av denna studie syftar utredarna till att identifiera en effektiv behandling som kommer att minska sjuklighet och dödlighet hos patienter med symtomatisk covid-19-infektion, vilket i sin tur skulle minska bördan på sjukvården genom att minska behovet av intensivvård.

Mål: Huvudsyftet med denna forskning är att fastställa om behandling en gång i veckan med GLP-1-agonisten semaglutid i 4 doser kommer att minska såväl hjärt- som icke-hjärtkomplikationer av covid-19-infektion.

Studieplan: Studiedesignen är prospektiv randomiserad öppen, blindad utvärdering (PROBE). Kvalificerade patienter med symtomatisk covid-19-infektion och en förbättrad riskprofil enligt beskrivningen ovan, som har lagts in på sjukhus på grund av symtom på covid-19-infektion men som ännu inte behöver kritisk vård kommer att kontaktas för att delta i denna studie. Förutsatt att det inte finns några uteslutningskriterier och deltagarna samtycker genom dokumenterat skriftligt informerat samtycke, kommer deltagarna att randomiseras för att få s.c. semaglutid 0,25 mg s.c. eller kontroll omedelbart efter randomisering och sedan 0,5 mg s.c. på dag 7, dag 14 och dag 21. Blod kommer att tas på dag 7 och dag 14 för hjärtbiomarkören för troponin och säkerhetsparametrar. EKG kommer att tas på dag 7±2 och dag 14±2. Primärt resultat kommer att bedömas på dag 28.

Primärt utfallsmått: En sammansättning på dag 28 efter randomisering av (1) dödsfall av någon orsak, (2) mekanisk ventilation (invasiv eller icke-invasiv [bilevel positivt luftvägstryck eller BIPAP])

Stort sekundärt resultatmått:

(1) en höjning till >99:e percentil URL övre referensgräns (URL) hos de med en baslinje för hjärttroponinnivå ≤99:e percentil URL; eller 3x förhöjning från baslinjen hos dem med en baslinje för hjärttroponin >99:e percentilen URL; mätt på dag 7±2 och dag 14±2 efter randomisering.

Andra viktiga sekundära resultatmått:

1. En sammansättning på dag 28 efter randomisering av (1) dödsfall av vilken orsak som helst, (2) mekanisk ventilation (invasiv eller icke-invasiv [bilevel positivt luftvägstryck] (3) en höjning till >99:e percentilen URL hos de med normal baslinjetroponin nivå, eller 3x höjning från baslinjen hos de med baslinjetroponin, mätt på dag 7±2 och dag 14±2 efter randomisering.
2. EKG vid dag 7±2 och dag 14±2: QRS- och ST-T-vågförändringar
3. 28 dagars orgelstödsfria dagar
4. En sammansättning av dödsfall eller intensifiering av medicinsk behandling hos inlagda symtomatiska patienter infekterade med COVID-19-viruset, som inkluderar behovet av ECLS, mekanisk ventilation (invasiv eller icke-invasiv [BIPAP]) och/eller vasopressor/inotropisk terapi på dag 180 efter randomisering.

Uppskattning av provstorlek: Studieplanen är att registrera 50 patienter i en initial genomförbarhetsfas och fortsätta till totalt 400 patienter i den kompletta avantgardestudien baserat på antagandet om en 20 % primär händelsefrekvens i kontrollgruppen och en 50 % relativ riskminskning av händelsefrekvensen i den aktiva behandlingsarmen. Skälet till att den stora effektstorleken ska testas är behovet av ett snabbt svar på denna livshotande pandemi. En villkorad effektanalys gör det möjligt för utredarna att justera studiestorleken efter behov. När 70 % av de randomiserade patienterna har nått 28-dagars tidpunkten kommer villkorlig kraft att uppskattas på det primära resultatet. Om den villkorade effekten är mellan 60 % och 80 %, kommer provstorleken att justeras för att höja effekten till 80 %.

Planerade undergruppsanalyser: Planerade undergruppsanalyser för det primära effektmåttet inkluderar: 1) Diabetes vs. ingen diabetes, 2) baseline troponin >99 % percentil URL vs. inte, 3) ålder < 60 y vs. ålder ≥ 60 y, 4) eGFR < 60 ml/min vs. eGFR ≥ 60 ml/min, 6) män vs. kvinnor. Dessa undergruppseffekter kommer att utforskas med hjälp av ett behandlingsinteraktionstest.