Sydämen osallisuuden karakterisointi Fabryn taudissa T1-kartoituksen avulla (T1)

Anderson-Fabry-tauti (Fabry-tauti) on geneettinen lysosomaalisen varastoinnin häiriö. Lysosomit ovat soluissa olevia rakenteita, jotka sisältävät entsyymejä, jotka hajottavat jätetuotteita ja vieraita aineita. Fabryn taudissa on synnynnäinen α-galaktosidaasi A -nimisen entsyymin puutos. Tämä johtaa glykosfingolipidiksi kutsutun rasva-aineen asteittaiseen kertymiseen lysosomeihin.

Glykosfingolipidin kerääntyminen soluihin voi vaikuttaa monien elinten toimintaan, mutta erityisesti se vaikuttaa sydämeen, aivoihin ja hermoihin ja munuaisiin. Se ilmenee vaikeana ja kroonisena raajakivuna, etenevänä munuaisten toimintahäiriönä, ohimenevinä iskeemisinä kohtauksina ja aivohalvauksena, sepelvaltimotaudina ja sydämen vajaatoiminnassa. Sydämen vaikutus on erityisen tärkeä, koska se on vastuussa suurimmasta osasta Fabryn tautia sairastavien potilaiden kuolemista.

Fabryn tautia sairastaa 1:17 000–1:117 000 ihmistä, vaikka esiintyvyys on todennäköisesti aliarvioitu diagnoosivaikeuksien vuoksi. Se näkyy kaikissa etnisissä ja rodullisissa ryhmissä. Se on krooninen sairaus, jolla on merkittävästi vähentynyt eloonjääminen (mediaani-ikä 50). Syyllinen geeni on X-kromosomissa, joten miehet ovat yleensä sairastuneita vakavammin kuin naiset, ja oireet alkavat lapsuudessa tai nuoruudessa. Ilmiöt ovat vaihtelevampia naisilla, ei ilmeisestä sairaudesta täydelliseen ilmentymiseen, mutta jopa 90 %:lla on oireita.

Fabryn tautiin ei ole parannuskeinoa, mutta saatavilla on kuitenkin entsyymikorvaushoitoa (ERT), joka koostuu entsyymien puutteesta kärsiville potilaille. ERT:n on osoitettu kääntävän tai hidastavan taudin etenemistä ennen kuin peruuttamaton pää-elinvaurio on tapahtunut. Ei kuitenkaan ole olemassa yhtenäisiä ohjeita siitä, kenelle potilaiden tulisi saada ERT:tä, milloin se tulee aloittaa, kuinka vastetta seurataan ja milloin se lopetetaan. Potilashoito on sellaisenaan kaukana optimaalisesta, sillä potilaat, jotka hyötyisivät ERT:stä, saavat sen usein liian myöhään tai eivät välttämättä saa sitä ollenkaan. Lisäksi ERT-hoito aloitetaan potilailla, joilla sairaus on palautumaton, tai sitä jatketaan potilailla, joille siitä ei ole enää hyötyä. Potilaiden hoitoon liittyvien vaikutusten lisäksi tällä on merkittäviä vaikutuksia terveydenhuoltoon, koska ERT-kustannukset ovat yli 100 000 puntaa potilasta kohti vuodessa.

Syy siihen, miksi ERT:lle ei ole hyviä ohjeita, on se, että ei ole olemassa hyvää testiä elinten osallistumisen tai elimen vasteen määrittämiseksi terapiaan. Kuten edellä selitettiin, sydämen osallistuminen on erityisen tärkeää, mutta nykyinen tekniikka sydämen osallistumisen arvioimiseksi (sydämen ultraäänikuvaus (kaikukardiografia)) ei ole herkkä glykosfingolipidin kertymiselle. Ekokardiografia mahdollistaa sydänlihaksen paksuuntumisen ja kokonaispumppaustoiminnan heikkenemisen arvioinnin, mutta tällaiset muutokset tapahtuvat myöhään eivätkä ne ole herkkiä ERT-vasteen arvioinnissa. Sydänlihasbiopsia voi määrittää glykosfingolipidien kertymisen, mutta tämä on erittäin invasiivinen, kallis eikä hyväksyttävä tekniikka tähän tarkoitukseen.

Non-invasiivinen tekniikka, jolla voidaan havaita varhainen sydämen osallisuus Fabryn taudissa ja joka ohjaa ERT-hoidon aloittamista, tarkkailee ERT-vastetta ja määrittää, mitkä potilaat eivät hyödy ERT-hoidosta, tarvitaan kiireellisesti sekä potilaiden hoidon parantamisen että yksilöllisen hoidon kannalta. terveydenhuollon optimoinnin ehdot.

Sydämen magneettikuvaus (sydämen MRI) on suhteellisen uusi kliininen sydämen kuvantamistekniikka. Se tarjoaa yksityiskohtaista ja usein ainutlaatuista tietoa sydämen rakenteesta ja toiminnasta. Sydämen MRI-kuvat saadaan magneettikenttien avulla. Se ei sisällä ionisoivaa säteilyä; sitä pidetäänkin "yhdeksi turvallisimmista tällä hetkellä saatavilla olevista lääketieteellisistä toimenpiteistä" (www.nhs.uk), ja siksi se on ihanteellinen tekniikka sairauksien seurantaan ja hoidon seurantaan.

Yksi sydämen MRI:n ainutlaatuisista ominaisuuksista on sen kyky ei-invasiivisesti karakterisoida sydänlihaskudoksen rakennetta. Aivan kuten kaikilla kudoksilla on massaa, kaikilla kudoksilla on magneettisia ominaisuuksia. Sydämen MRI-tekniikka, nimeltään T1-kartoitus, voi mitata kudosten magneettiset rentoutumisominaisuudet. T1-kartoitustekniikoita on käytetty muiden elinten arvioimiseen useiden vuosien ajan, mutta niitä on sovellettu sydämeen vasta suhteellisen hiljattain.

Rasvalla on erilaiset magneettiset ominaisuudet kuin sydänlihaksessa; erityisesti sillä on nopeampi magneettinen rentoutuminen kuin sydänlihaksessa. Tämä ero voidaan mitata käyttämällä T1-kartoitusta - rasvalla on lyhyempi (tai alhaisempi arvo) T1-relaksaatioaika kuin sydänlihaksessa.

Kuten edellä on kuvattu, Fabryn taudissa glykosfingolipidiä kertyy sydämeen. Kuten on myös kuvattu, glykosfingolipidi on rasva-aine. Siksi tämän rasvan kerääntyminen sydämeen voitaisiin teoriassa havaita käyttämällä T1-kartoitustekniikkaa.

Kaksi pientä tutkimusta ovat osoittaneet alhaisia ​​T1-kartoitusarvoja Fabryn tautia sairastavilla potilailla verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin ja potilaisiin, joilla on muita sydänsairauksia, jotka aiheuttavat sydänlihaksen paksuuntumista (Sado et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 ja Thompson et ai. Circ Cardiovasc Imaging. 2013; 6:637-645). Mielenkiintoista on, että alhaiset T1-kartoitusarvot havaittiin ilman muita havaittavia muutoksia sydämen rakenteessa ja toiminnassa, mikä viittaa siihen, että tämä tekniikka voisi mahdollistaa sydämen osallisuuden varhaisen havaitsemisen Fabryn taudissa. T1-kartoitusta ja muita siihen liittyviä sydämen MRI-tekniikoita (myöhäinen gadoliinin tehostaminen ja solunulkoisen tilavuuden kvantifiointi) on myös käytetty osoittamaan sydänlihaksen arpeutumista Fabryn taudissa, joka on peruuttamaton ja siten epätodennäköinen ERT-hoitoon soveltuva.

Tästä syystä sydämen MRI T1 -kartoitus voisi mahdollistaa sydämen osallisuuden varhaisen havaitsemisen Fabryn taudissa ja siten ohjata paremmin ERT:n aloittamista, mahdollistaa sydämen vasteen seurannan ERT:lle ja yhdessä kuvattujen siihen liittyvien sydämen MRI-tekniikoiden kanssa määrittää, milloin pitkälle edennyt sairaus esiintyy ja jolloin ERT pitäisi lopettaa tai milloin sitä ei ole tarkoituksenmukaista aloittaa.

Vaikka tämä on lupaavaa, tämän innovatiivisen tekniikan lisätutkimusta ja kehittämistä tarvitaan Fabryn taudissa. Tämän tutkimuksen tavoitteena on saada lisätietoja T1-kartoituksesta Fabryn taudissa. Kliiniseen sydämen MRI-skannaukseen lähetetyille potilaille tehdään myös T1-kartoitus. T1-kartoitustulokset korreloidaan muiden sairauden vakavuuden merkkiaineiden kanssa. Tämä mahdollistaa:

1. Sydänlihaksen T1 määritetään suuremmasta Fabry-potilaiden populaatiosta kuin mitä kirjallisuudessa tällä hetkellä on
2. T1 on karakterisoitava laajemmalta Fabryn taudin vaikeusasteelta kuin kirjallisuudessa tällä hetkellä on.