Karakterisering av hjärtinblandning i Fabrys sjukdom med T1-kartläggning (T1)

Anderson-Fabry sjukdom (Fabry sjukdom) är en genetisk lysosomal lagringsstörning. Lysosomer är strukturer som finns i celler som innehåller enzymer som bryter ner avfallsprodukter och främmande material. Vid Fabrys sjukdom finns det en medfödd brist på ett enzym som kallas α-galaktosidas A. Detta leder till progressiv ackumulering av en fettsubstans, kallad glykosfingolipid, i lysosomerna.

Ansamling av glykosfingolipid i celler kan påverka funktionen hos många organ, men i synnerhet påverkar det hjärtat, hjärnan och nerverna och njurarna. Det visar sig som svår och kronisk smärta i armar och ben, progressiv njurdysfunktion, övergående ischemiska attacker och stroke, kranskärlssjukdom och hjärtsvikt. Hjärtpåverkan är särskilt viktig eftersom den är ansvarig för majoriteten av dödsfallen hos patienter med Fabrys sjukdom.

Fabrys sjukdom drabbar mellan 1:17 000 till 1:117 000 personer, även om prevalensen sannolikt kommer att underskattas på grund av svårigheter att ställa diagnos. Det ses över alla etniska grupper och rasgrupper. Det är en kronisk sjukdom med avsevärt minskad överlevnad (medianålder för död 50). Den skyldige genen bärs på X-kromosomen, därför är män i allmänhet mer allvarligt drabbade än kvinnor, med symtom som börjar i barndomen eller tonåren. Manifestationer är mer varierande hos kvinnor, från ingen uppenbar sjukdom till fullständigt uttryck, men upp till 90% har symtom.

Det finns inget botemedel mot Fabrys sjukdom, men enzymersättningsterapi (ERT), som består i att förse drabbade patienter med det bristfälliga enzymet, finns tillgänglig. ERT har visat sig vända eller bromsa sjukdomsprogression innan irreversibel skada på ändorganen har inträffat. Det finns dock inga enhetliga riktlinjer för vilka patienter som ska få ERT, när den ska påbörjas, hur responsen ska övervakas och när den ska stoppas. Som sådan är patientvården långt ifrån optimal, med patienter som skulle ha nytta av ERT som ofta får det för sent eller potentiellt inte får det alls. Dessutom påbörjas ERT hos patienter hos vilka sjukdomen är irreversibel, eller fortsätter hos patienter för vilka den inte längre är till nytta. Förutom konsekvenserna för patientvården har detta betydande konsekvenser för vården, med tanke på att ERT kostar över £100 000 per patient och år.

Anledningen till att det inte finns några bra riktlinjer för ERT är att det inte finns något bra test för att fastställa organinblandning eller organsvar på terapi. Som förklarats ovan är hjärtinblandning särskilt viktig men den nuvarande tekniken för att bedöma hjärtinblandning (ultraljudsskanning av hjärtat (ekokardiografi)) är okänslig för ackumulering av glykosfingolipid. Ekokardiografi möjliggör bedömning av hjärtmuskelförtjockning och försämring av grov pumpfunktion, men sådana förändringar inträffar sent och är okänsliga för att bedöma svar på ERT. Hjärtmuskelbiopsi kan fastställa glykosfingolipidackumulering, men detta är mycket invasivt, dyrt och inte en acceptabel teknik för detta ändamål.

En icke-invasiv teknik för att upptäcka tidig hjärtinblandning i Fabrys sjukdom, som skulle vägleda initiering av ERT, övervaka svar på ERT och avgöra vilka patienter som inte kommer att dra nytta av ERT, är brådskande, både när det gäller att förbättra och individualisera patientvården och i villkor för att optimera vårdutbudet.

Kardiovaskulär magnetisk resonanstomografi (hjärt-MR) är en relativt ny klinisk hjärtavbildningsteknik. Den ger detaljerad och ofta unik information om hjärtats struktur och funktion. Hjärt-MR-bilder tas med hjälp av magnetfält. Den är fri från joniserande strålning; Det anses faktiskt vara "en av de säkraste medicinska procedurerna som finns tillgängliga för närvarande" (www.nhs.uk), och är därför en idealisk teknik för sjukdomsövervakning och behandlingsövervakning.

En av de unika egenskaperna hos hjärt-MR är dess förmåga att icke-invasivt karakterisera sammansättningen av hjärtmuskelvävnad. Precis som alla vävnader har massa, har alla vävnader magnetiska egenskaper. En hjärt-MRI-teknik som kallas T1-kartläggning kan mäta vävnadernas magnetiska avslappningsegenskaper. T1-kartläggningstekniker har använts för att bedöma andra organ i många år, men har endast relativt nyligen tillämpats på hjärtat.

Fett har olika magnetiska egenskaper än hjärtmuskeln; specifikt har den snabbare magnetisk avslappning än hjärtmuskeln. Denna skillnad kan mätas med hjälp av T1-kartläggning - fett har en kortare (eller lägre värde) T1-avslappningstid än hjärtmuskeln.

Som beskrivits ovan, vid Fabrys sjukdom, sker ackumulering av glykosfingolipid i hjärtat. Likaså som beskrivits är glykosfingolipid ett fettämne. Därför kunde ansamling av detta fett i hjärtat teoretiskt detekteras med hjälp av T1-kartläggningstekniken.

Två små studier har visat låga T1-kartläggningsvärden hos patienter med Fabrys sjukdom i jämförelse med friska frivilliga och i jämförelse med patienter med andra hjärtsjukdomar som orsakar hjärtmuskelförtjockning (Sado et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 och Thompson et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Intressant nog sågs låga T1-kartläggningsvärden i frånvaro av några andra detekterbara förändringar i hjärtats struktur och funktion, vilket tyder på att denna teknik kan möjliggöra tidig upptäckt av hjärtinblandning i Fabrys sjukdom. T1-kartläggning och andra allierade hjärt-MRI-tekniker (sen förstärkning av gadolinium och kvantifiering av extracellulär volym) har också använts för att påvisa hjärtmuskelärrbildning vid Fabrys sjukdom, som är irreversibel och därmed osannolikt att vara mottaglig för ERT.

Potentiellt därför skulle kartläggning av hjärt-MRI T1 möjliggöra tidig upptäckt av hjärtinblandning i Fabrys sjukdom och därmed bättre vägleda initiering av ERT, möjliggöra övervakning av hjärtsvar på ERT och, tillsammans med de beskrivna allierade hjärt-MRI-teknikerna, bestämma när avancerad sjukdom är närvarande och alltså när ERT ska stoppas eller inte är lämpligt att påbörja.

Även om det är lovande krävs ytterligare undersökning och utveckling av denna innovativa teknik vid Fabrys sjukdom. Denna studie syftar till att ta reda på mer om T1-kartläggning vid Fabrys sjukdom. Patienter som remitteras för klinisk hjärt-MR-skanning kommer också att genomgå T1-kartläggning. T1-kartläggningsresultat kommer att korreleras med andra markörer för sjukdomens svårighetsgrad. Detta kommer att tillåta:

1. Hjärtmuskel T1 ska bestämmas i en större population av Fabry-patienter än vad som för närvarande finns i litteraturen
2. T1 ska karakteriseras över ett bredare spektrum av Fabrys sjukdoms svårighetsgrad än vad som för närvarande finns i litteraturen.