Charakterizace srdečního postižení u Fabryho choroby pomocí mapování T1 (T1)

Anderson-Fabryho choroba (Fabryho choroba) je genetická porucha lysozomálního střádání. Lysozomy jsou struktury nacházející se v buňkách, které obsahují enzymy, které rozkládají odpadní produkty a cizí materiál. U Fabryho choroby je vrozený nedostatek enzymu zvaného α-galaktosidáza A. To vede k progresivní akumulaci tukové látky, zvané glykosfingolipid, v lysozomech.

Hromadění glykosfingolipidu v buňkách může ovlivnit funkci mnoha orgánů, ale zejména postihuje srdce, mozek a nervy a ledviny. Projevuje se jako těžká a chronická bolest končetin, progresivní dysfunkce ledvin, přechodné ischemické ataky a mrtvice, onemocnění koronárních tepen a srdeční selhání. Postižení srdce je zvláště důležité, protože je odpovědné za většinu úmrtí u pacientů s Fabryho chorobou.

Fabryho nemoc postihuje 1:17 000 až 1:117 000 lidí, ačkoli prevalence bude pravděpodobně podhodnocena kvůli obtížím s diagnózou. Je vidět napříč všemi etnickými a rasovými skupinami. Jde o chronické onemocnění s výrazně sníženým přežitím (střední věk úmrtí 50). Gen viníka je nesen na chromozomu X, proto jsou muži obecně postiženi vážněji než ženy, se symptomy začínajícími v dětství nebo dospívání. Manifestace jsou variabilnější u žen, od žádného zjevného onemocnění po plnou expresi, ale až 90 % má příznaky.

Fabryho chorobu nelze vyléčit, nicméně enzymová substituční terapie (ERT), která spočívá v poskytování deficitního enzymu postiženým pacientům, je dostupná. Bylo prokázáno, že ERT dokáže zvrátit nebo zpomalit progresi onemocnění dříve, než dojde k nevratnému poškození koncových orgánů. Neexistují však jednotné pokyny pro to, kteří pacienti by měli dostávat ERT, kdy ji zahájit, jak sledovat odpověď a kdy ji ukončit. Péče o pacienty jako taková není ani zdaleka optimální a pacienti, kteří by měli z ERT prospěch, ji často dostanou příliš pozdě nebo ji potenciálně nedostanou vůbec. Dále se ERT zahajuje u pacientů, u kterých je onemocnění ireverzibilní, nebo pokračuje u pacientů, u kterých již není přínosem. Stejně jako důsledky pro péči o pacienty to má významné důsledky pro poskytování zdravotní péče, protože náklady na ERT přesahují 100 000 liber na pacienta za rok.

Důvodem, proč neexistují žádné dobré pokyny pro ERT, je to, že neexistuje dobrý test, který by určil postižení orgánů nebo reakci orgánů na terapii. Jak bylo vysvětleno výše, postižení srdce je zvláště důležité, ale současná technika hodnocení postižení srdce (ultrazvukové skenování srdce (echokardiografie)) je necitlivá na akumulaci glykosfingolipidů. Echokardiografie umožňuje vyhodnotit ztluštění srdečního svalu a poruchu makroskopické pumpovací funkce, ale takové změny nastávají pozdě a jsou necitlivé pro hodnocení odpovědi na ERT. Biopsie srdečního svalu může určit akumulaci glykosfingolipidů, ale je to velmi invazivní, nákladná a pro tento účel nepřijatelná technika.

Neinvazivní technika k detekci časného postižení srdce u Fabryho choroby, která by vedla zahájení ERT, monitorovala odpověď na ERT a určila, kteří pacienti nebudou mít prospěch z ERT, je naléhavě vyžadována, a to jak z hlediska zlepšení a individualizace péče o pacienty, tak z hlediska podmínky optimalizace poskytování zdravotní péče.

Kardiovaskulární magnetická rezonance (kardiální MRI) je relativně nová klinická technika zobrazování srdce. Poskytuje podrobné a často jedinečné informace o struktuře a funkci srdce. Snímky MRI srdce se pořizují pomocí magnetických polí. Neobsahuje ionizující záření; skutečně je považován za „jeden z nejbezpečnějších lékařských postupů, který je v současnosti k dispozici“ (www.nhs.uk), a je tedy ideální technikou pro sledování onemocnění a monitorování léčby.

Jedním z jedinečných atributů MRI srdce je jeho schopnost neinvazivně charakterizovat složení tkáně srdečního svalu. Stejně jako všechny tkáně mají hmotnost, všechny tkáně mají magnetické vlastnosti. Srdeční MRI technika nazývaná T1 mapping může měřit magnetické relaxační vlastnosti tkání. Techniky mapování T1 se používají k hodnocení jiných orgánů již mnoho let, ale teprve relativně nedávno byly aplikovány na srdce.

Tuk má odlišné magnetické vlastnosti než srdeční sval; konkrétně má rychlejší magnetickou relaxaci než srdeční sval. Tento rozdíl lze měřit pomocí mapování T1 – tuk má kratší (nebo nižší hodnotu) relaxační čas T1 než srdeční sval.

Jak je popsáno výše, u Fabryho choroby dochází k akumulaci glykosfingolipidu v srdci. Jak je také popsáno, glykosfingolipid je tuková látka. Nahromadění tohoto tuku v srdci by tedy teoreticky mohlo být detekováno pomocí techniky mapování T1.

Dvě malé studie prokázaly nízké hodnoty mapování T1 u pacientů s Fabryho chorobou ve srovnání se zdravými dobrovolníky a ve srovnání s pacienty s jinými srdečními chorobami, které způsobují ztluštění srdečního svalu (Sado et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 a Thompson a kol. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Je zajímavé, že nízké hodnoty mapování T1 byly pozorovány v nepřítomnosti jakýchkoli jiných detekovatelných změn ve struktuře a funkci srdce, což naznačuje, že tato technika by mohla umožnit včasnou detekci srdečního postižení u Fabryho choroby. T1 mapování a další související techniky srdeční MRI (pozdní zesílení gadolinia a kvantifikace extracelulárního objemu) byly také použity k prokázání zjizvení srdečního svalu u Fabryho choroby, které je nevratné, a proto je nepravděpodobné, že by bylo vhodné pro ERT.

Potenciálně by tedy kardiální MRI T1 mapování mohlo umožnit včasnou detekci srdečního postižení u Fabryho choroby a tak lépe vést zahájení ERT, umožnit monitorování srdeční odpovědi na ERT a spolu s popsanými souvisejícími kardiálními MRI technikami určit, kdy je přítomno pokročilé onemocnění a tedy kdy by měla být ERT zastavena nebo kdy není vhodné ji zahájit.

I když je tato inovativní technika slibná, je nutný další výzkum a vývoj u Fabryho choroby. Tato studie si klade za cíl zjistit více o mapování T1 u Fabryho choroby. Pacienti odeslaní na klinické vyšetření srdce MRI také podstoupí T1 mapování. Výsledky mapování T1 budou korelovány s dalšími markery závažnosti onemocnění. To umožní:

1. T1 srdečního svalu má být stanoven u větší populace pacientů s Fabryho chorobou, než v současnosti existuje v literatuře
2. T1 je třeba charakterizovat v širším rozsahu závažnosti Fabryho choroby, než v současnosti existuje v literatuře.