Caracterização do envolvimento cardíaco na doença de Fabry com mapeamento T1 (T1)

A doença de Anderson-Fabry (doença de Fabry) é um distúrbio genético de armazenamento lisossômico. Os lisossomos são estruturas encontradas dentro das células que contêm enzimas que decompõem os resíduos e materiais estranhos. Na doença de Fabry há uma deficiência inata de uma enzima chamada α-galactosidase A. Isso leva ao acúmulo progressivo de uma substância gordurosa, chamada glicoesfingolipídio, nos lisossomos.

A acumulação de glicoesfingolípidos nas células pode afetar a função de muitos órgãos, mas afeta em particular o coração, o cérebro, os nervos e os rins. Manifesta-se como dor severa e crônica nos membros, disfunção renal progressiva, ataques isquêmicos transitórios e acidentes vasculares cerebrais, doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. O envolvimento cardíaco é particularmente importante porque é responsável pela maioria das mortes em pacientes com doença de Fabry.

A doença de Fabry afeta entre 1:17.000 a 1:117.000 pessoas, embora a prevalência provavelmente seja subestimada devido a dificuldades no diagnóstico. É visto em todos os grupos étnicos e raciais. É uma doença crônica com sobrevida significativamente reduzida (idade média de morte 50). O gene culpado é transportado no cromossomo X, portanto, os homens geralmente são mais severamente afetados do que as mulheres, com sintomas começando na infância ou adolescência. As manifestações são mais variáveis ​​nas mulheres, desde nenhuma doença aparente até a expressão total, mas até 90% apresentam sintomas.

Não há cura para a doença de Fabry, no entanto, a terapia de reposição enzimática (TRE), que consiste em fornecer aos pacientes afetados a enzima deficiente, está disponível. Foi demonstrado que a TRE reverte ou retarda a progressão da doença antes que ocorram danos irreversíveis aos órgãos-alvo. No entanto, não há diretrizes uniformes sobre quais pacientes devem receber TRE, quando iniciá-la, como monitorar a resposta e quando interrompê-la. Como tal, o atendimento ao paciente está longe de ser ideal, com pacientes que se beneficiariam da TRE muitas vezes recebendo tarde demais ou potencialmente não recebendo nada. Além disso, a TRE está sendo iniciada em pacientes nos quais a doença é irreversível ou continuada em pacientes nos quais não é mais benéfica. Além das implicações para o atendimento ao paciente, isso tem implicações significativas para a prestação de cuidados de saúde, uma vez que os custos da ERT excedem £ 100.000 por paciente por ano.

A razão pela qual não há boas diretrizes para TRE é que não há um bom teste para determinar o envolvimento do órgão ou a resposta do órgão à terapia. Conforme explicado acima, o envolvimento do coração é particularmente importante, mas a técnica atual para avaliar o envolvimento do coração (varredura ultrassonográfica do coração (ecocardiografia)) é insensível ao acúmulo de glicoesfingolipídeos. A ecocardiografia permite a avaliação do espessamento do músculo cardíaco e comprometimento da função de bombeamento, mas essas alterações ocorrem tardiamente e são insensíveis para avaliar a resposta à TRE. A biópsia do músculo cardíaco pode determinar o acúmulo de glicoesfingolipídios, porém é uma técnica muito invasiva, cara e inaceitável para esse fim.

Uma técnica não invasiva para detectar o envolvimento cardíaco precoce na doença de Fabry, que orientaria o início da TRE, monitoraria a resposta à TRE e determinaria quais pacientes não se beneficiariam com a TRE, é necessária com urgência, tanto em termos de melhorar e individualizar o atendimento ao paciente quanto em em termos de optimização da prestação de cuidados de saúde.

A ressonância magnética cardiovascular (MRI cardíaca) é uma técnica relativamente nova de imagem clínica do coração. Ele fornece informações detalhadas e muitas vezes exclusivas sobre a estrutura e função do coração. As imagens de ressonância magnética cardíaca são adquiridas usando campos magnéticos. É livre de radiação ionizante; na verdade, é considerado "um dos procedimentos médicos mais seguros atualmente disponíveis" (www.nhs.uk) e, portanto, é uma técnica ideal para vigilância de doenças e monitoramento de tratamento.

Um dos atributos exclusivos da ressonância magnética cardíaca é sua capacidade de caracterizar de forma não invasiva a composição do tecido muscular cardíaco. Assim como todos os tecidos têm massa, todos os tecidos têm propriedades magnéticas. Uma técnica de ressonância magnética cardíaca chamada mapeamento T1 pode medir as propriedades de relaxamento magnético dos tecidos. As técnicas de mapeamento T1 têm sido usadas para avaliar outros órgãos por muitos anos, mas apenas recentemente foram aplicadas ao coração.

A gordura tem propriedades magnéticas diferentes do músculo cardíaco; especificamente, tem um relaxamento magnético mais rápido do que o músculo cardíaco. Essa diferença pode ser medida usando o mapeamento T1 - a gordura tem um tempo de relaxamento T1 mais curto (ou menor valor) do que o músculo cardíaco.

Conforme descrito acima, na doença de Fabry, há acúmulo de glicoesfingolipídio no coração. Também conforme descrito, o glicoesfingolípido é uma substância gordurosa. Portanto, o acúmulo dessa gordura no coração poderia teoricamente ser detectado pela técnica de mapeamento T1.

Dois pequenos estudos demonstraram baixos valores de mapeamento T1 em pacientes com doença de Fabry em comparação com voluntários saudáveis ​​e em comparação com pacientes com outras doenças cardíacas que causam espessamento do músculo cardíaco (Sado et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 e Thompson et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Curiosamente, baixos valores de mapeamento T1 foram observados na ausência de qualquer outra alteração detectável na estrutura e função do coração, sugerindo que essa técnica poderia permitir a detecção precoce do envolvimento cardíaco na doença de Fabry. O mapeamento de T1 e outras técnicas de ressonância magnética cardíaca aliadas (realce tardio do gadolínio e quantificação do volume extracelular) também foram usados ​​para demonstrar a cicatrização do músculo cardíaco na doença de Fabry, que é irreversível e, portanto, improvável de ser passível de TRE.

Potencialmente, portanto, o mapeamento T1 da RM cardíaca poderia permitir a detecção precoce do envolvimento cardíaco na doença de Fabry e, assim, orientar melhor o início da TRE, permitir o monitoramento da resposta cardíaca à TRE e, juntamente com as técnicas de RM cardíaca aliadas descritas, determinar quando a doença avançada está presente e portanto, quando o ERT deve ser interrompido ou não é apropriado iniciar.

Embora promissora, é necessária mais investigação e desenvolvimento desta técnica inovadora na doença de Fabry. Este estudo visa saber mais sobre o mapeamento T1 na doença de Fabry. Os pacientes encaminhados para ressonância magnética cardíaca clínica também serão submetidos ao mapeamento T1. Os resultados do mapeamento T1 serão correlacionados com outros marcadores de gravidade da doença. Isso permitirá:

1. Músculo cardíaco T1 a ser determinado em uma população maior de pacientes Fabry do que existe atualmente na literatura
2. T1 para ser caracterizado em uma gama mais ampla de gravidade da doença de Fabry do que existe atualmente na literatura.