Karakterisering av hjerteinvolvering i Fabrys sykdom med T1-kartlegging (T1)

Anderson-Fabry sykdom (Fabry sykdom) er en genetisk lysosomal lagringsforstyrrelse. Lysosomer er strukturer som finnes i celler som inneholder enzymer som bryter ned avfallsprodukter og fremmedlegemer. Ved Fabrys sykdom er det en medfødt mangel på et enzym kalt α-galaktosidase A. Dette fører til progressiv akkumulering av et fettstoff, kalt glykosfingolipid, i lysosomene.

Akkumulering av glykosfingolipid i celler kan påvirke funksjonen til mange organer, men spesielt påvirker det hjertet, hjernen og nervene og nyrene. Det manifesterer seg som alvorlige og kroniske smerter i lemmer, progressiv nyredysfunksjon, forbigående iskemiske angrep og slag, koronararteriesykdom og hjertesvikt. Hjerteinvolvering er spesielt viktig fordi det er ansvarlig for flertallet av dødsfallene hos pasienter med Fabrys sykdom.

Fabrys sykdom rammer mellom 1:17 000 til 1:117 000 mennesker, selv om prevalensen sannsynligvis blir undervurdert på grunn av vanskeligheter med diagnose. Det er sett på tvers av alle etniske og rasegrupper. Det er en kronisk sykdom med betydelig redusert overlevelse (median dødsalder 50). Den skyldige genet bæres på X-kromosomet, derfor er menn generelt mer alvorlig påvirket enn kvinner, med symptomer som begynner i barndommen eller ungdomsårene. Manifestasjoner er mer varierende hos kvinner, fra ingen åpenbar sykdom til fullt uttrykk, men opptil 90 % har symptomer.

Det finnes ingen kur for Fabrys sykdom, men enzymerstatningsterapi (ERT), som består i å gi berørte pasienter det mangelfulle enzymet, er tilgjengelig. ERT har vist seg å reversere eller bremse sykdomsprogresjonen før irreversibel endeorganskade har oppstått. Det er imidlertid ingen enhetlige retningslinjer for hvilke pasienter som skal få ERT, når den skal startes, hvordan responsen skal overvåkes og når den skal stoppes. Som sådan er pasientbehandlingen langt fra optimal, med pasienter som ville ha nytte av ERT som ofte får det for sent eller potensielt ikke får det i det hele tatt. Videre startes ERT hos pasienter hvor sykdommen er irreversibel, eller fortsetter hos pasienter der den ikke lenger er til nytte. I tillegg til implikasjonene for pasientbehandling, har dette betydelige implikasjoner for helsetjenester, gitt at ERT koster i overkant av £100 000 per pasient per år.

Grunnen til at det ikke finnes gode retningslinjer for ERT er at det ikke finnes noen god test for å fastslå organinvolvering eller organrespons på terapi. Som forklart ovenfor er hjerteinvolvering spesielt viktig, men den nåværende teknikken for å vurdere hjerteinvolvering (ultralydskanning av hjertet (ekkokardiografi)) er ufølsom for akkumulering av glykosfingolipid. Ekkokardiografi tillater vurdering av hjertemuskelfortykkelse og svekkelse av grov pumpefunksjon, men slike endringer skjer sent og er ufølsomme for å vurdere respons på ERT. Hjertemuskelbiopsi kan bestemme glykosfingolipidakkumulering, men dette er svært invasivt, dyrt og ikke en akseptabel teknikk for dette formålet.

En ikke-invasiv teknikk for å oppdage tidlig hjerteinvolvering i Fabrys sykdom, som vil veilede initiering av ERT, overvåke respons på ERT og bestemme hvilke pasienter som ikke vil ha nytte av ERT, er påtrengende nødvendig, både når det gjelder å forbedre og individualisere pasientbehandling og i vilkår for å optimalisere helsetilbudet.

Kardiovaskulær magnetisk resonansavbildning (hjerte-MR) er en relativt ny klinisk hjerteavbildningsteknikk. Den gir detaljert og ofte unik informasjon om hjertets struktur og funksjon. Hjerte-MR-bilder tas ved hjelp av magnetiske felt. Den er fri for ioniserende stråling; det anses faktisk for å være "en av de sikreste medisinske prosedyrene som er tilgjengelige for tiden" (www.nhs.uk), og er derfor en ideell teknikk for sykdomsovervåking og behandlingsovervåking.

En av de unike egenskapene til hjerte-MR er dens evne til ikke-invasivt å karakterisere sammensetningen av hjertemuskelvev. Akkurat som alle vev har masse, har alle vev magnetiske egenskaper. En hjerte-MR-teknikk kalt T1-kartlegging kan måle de magnetiske avslapningsegenskapene til vev. T1-kartleggingsteknikker har blitt brukt for å vurdere andre organer i mange år, men har først relativt nylig blitt brukt på hjertet.

Fett har forskjellige magnetiske egenskaper til hjertemuskelen; spesifikt har den raskere magnetisk avslapning enn hjertemuskelen. Denne forskjellen kan måles ved hjelp av T1-kartlegging – fett har en kortere (eller lavere verdi) T1-avspenningstid enn hjertemuskelen.

Som beskrevet ovenfor, ved Fabrys sykdom, er det akkumulering av glykosfingolipid i hjertet. Også som beskrevet er glykosfingolipid et fettstoff. Derfor kan opphopning av dette fettet i hjertet teoretisk påvises ved hjelp av T1-kartleggingsteknikken.

To små studier har vist lave T1-kartleggingsverdier hos pasienter med Fabrys sykdom sammenlignet med friske frivillige og sammenlignet med pasienter med andre hjertesykdommer som forårsaker hjertemuskelfortykkelse (Sado et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 og Thompson et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Interessant nok ble lave T1-kartleggingsverdier sett i fravær av andre påvisbare endringer i hjertestruktur og funksjon, noe som tyder på at denne teknikken kan tillate tidlig påvisning av hjerteinvolvering i Fabrys sykdom. T1-kartlegging og andre allierte hjerte-MRI-teknikker (sen gadoliniumforsterkning og kvantifisering av ekstracellulært volum) har også blitt brukt for å demonstrere hjertemuskelarrdannelse ved Fabrys sykdom, som er irreversibel og dermed usannsynlig å være mottagelig for ERT.

Potensielt kan derfor hjerte-MR T1-kartlegging muliggjøre tidlig oppdagelse av hjerteinvolvering i Fabrys sykdom og dermed bedre veilede initiering av ERT, tillate overvåking av hjerterespons på ERT og, sammen med de beskrevne hjerte-MR-teknikkene, bestemme når avansert sykdom er tilstede og altså når ERT skal stoppes eller ikke er hensiktsmessig å starte.

Selv om det er lovende, kreves det ytterligere undersøkelser og utvikling av denne innovative teknikken i Fabrys sykdom. Denne studien har som mål å finne ut mer om T1-kartlegging ved Fabrys sykdom. Pasienter henvist til klinisk hjerte-MR-skanning vil også gjennomgå T1-kartlegging. T1-kartleggingsresultater vil være korrelert med andre markører for sykdommens alvorlighetsgrad. Dette vil tillate:

1. Hjertemuskel T1 skal bestemmes i en større populasjon av Fabry-pasienter enn det som i dag finnes i litteraturen
2. T1 skal karakteriseres over et bredere spekter av alvorlighetsgraden av Fabrys sykdom enn det som finnes i litteraturen.