Karakterisering van hartbetrokkenheid bij de ziekte van Fabry met T1-mapping (T1)

De ziekte van Anderson-Fabry (ziekte van Fabry) is een genetische lysosomale stapelingsziekte. Lysosomen zijn structuren in cellen die enzymen bevatten die afvalproducten en vreemd materiaal afbreken. Bij de ziekte van Fabry is er een aangeboren tekort aan een enzym genaamd α-galactosidase A. Dit leidt tot progressieve ophoping van een vetachtige substantie, glycosfingolipide genaamd, in de lysosomen.

Ophoping van glycosfingolipiden in cellen kan de functie van veel organen aantasten, maar in het bijzonder het hart, de hersenen en zenuwen en de nieren. Het manifesteert zich als ernstige en chronische pijn in de ledematen, progressieve nierdisfunctie, voorbijgaande ischemische aanvallen en beroertes, coronaire hartziekte en hartfalen. Betrokkenheid van het hart is vooral belangrijk omdat het verantwoordelijk is voor de meeste sterfgevallen bij patiënten met de ziekte van Fabry.

De ziekte van Fabry treft tussen de 1:17.000 en 1:117.000 mensen, hoewel de prevalentie waarschijnlijk wordt onderschat vanwege moeilijkheden bij de diagnose. Het wordt gezien in alle etnische en raciale groepen. Het is een chronische ziekte met een aanzienlijk verminderde overleving (mediane leeftijd bij overlijden 50). Het boosdoener-gen wordt gedragen op het X-chromosoom, daarom worden mannen over het algemeen ernstiger getroffen dan vrouwen, met symptomen die beginnen in de kindertijd of adolescentie. Manifestaties zijn meer variabel bij vrouwen, van geen duidelijke ziekte tot volledige expressie, maar tot 90% heeft symptomen.

Er is geen remedie voor de ziekte van Fabry, maar enzymvervangende therapie (ERT), die bestaat uit het leveren van het deficiënte enzym aan getroffen patiënten, is beschikbaar. Van ERT is aangetoond dat het de ziekteprogressie omkeert of vertraagt ​​voordat onomkeerbare eindorgaanschade is opgetreden. Er zijn echter geen uniforme richtlijnen over welke patiënten ERT moeten krijgen, wanneer ermee moet worden begonnen, hoe de respons moet worden gecontroleerd en wanneer ermee moet worden gestopt. Als zodanig is de patiëntenzorg verre van optimaal, waarbij patiënten die baat zouden hebben bij ERT vaak te laat of mogelijk helemaal niet krijgen. Bovendien wordt ERT gestart bij patiënten bij wie de ziekte onomkeerbaar is, of voortgezet bij patiënten bij wie het niet meer helpt. Dit heeft niet alleen implicaties voor de patiëntenzorg, maar ook aanzienlijke gevolgen voor de gezondheidszorg, aangezien EHBO meer dan £ 100.000 per patiënt per jaar kost.

De reden waarom er geen goede richtlijnen voor ERT zijn, is dat er geen goede test is om orgaanbetrokkenheid of orgaanrespons op therapie te bepalen. Zoals hierboven uitgelegd, is hartbetrokkenheid bijzonder belangrijk, maar de huidige techniek om hartbetrokkenheid te beoordelen (echografie van het hart (echocardiografie)) is ongevoelig voor ophoping van glycosfingolipiden. Echocardiografie maakt beoordeling mogelijk van verdikking van de hartspier en verslechtering van de grove pompfunctie, maar dergelijke veranderingen treden laat op en zijn ongevoelig voor het beoordelen van de respons op ERT. Hartspierbiopsie kan de accumulatie van glycosfingolipiden bepalen, maar dit is zeer invasief, duur en geen aanvaardbare techniek voor dit doel.

Er is dringend behoefte aan een niet-invasieve techniek om vroegtijdige hartbetrokkenheid bij de ziekte van Fabry op te sporen, die de start van ERT zou begeleiden, de respons op ERT zou monitoren en zou bepalen welke patiënten geen baat zullen hebben bij ERT, zowel wat betreft het verbeteren en individualiseren van patiëntenzorg als wat betreft om de zorgverlening te optimaliseren.

Cardiovasculaire magnetische resonantiebeeldvorming (cardiale MRI) is een relatief nieuwe klinische beeldvormingstechniek voor het hart. Het biedt gedetailleerde en vaak unieke informatie over de structuur en functie van het hart. Cardiale MRI-beelden worden verkregen met behulp van magnetische velden. Het is vrij van ioniserende straling; het wordt inderdaad beschouwd als "een van de veiligste medische procedures die momenteel beschikbaar zijn" (www.nhs.uk), en is dus een ideale techniek voor ziektesurveillance en behandelingsmonitoring.

Een van de unieke kenmerken van cardiale MRI is het vermogen om op niet-invasieve wijze de samenstelling van hartspierweefsel te karakteriseren. Net zoals alle weefsels massa hebben, hebben alle weefsels magnetische eigenschappen. Een cardiale MRI-techniek, T1-mapping genaamd, kan de magnetische relaxatie-eigenschappen van weefsels meten. T1-mappingtechnieken worden al vele jaren gebruikt om andere organen te beoordelen, maar zijn pas relatief recent toegepast op het hart.

Vet heeft andere magnetische eigenschappen dan hartspier; het heeft met name een snellere magnetische ontspanning dan de hartspier. Dit verschil kan worden gemeten met behulp van T1-mapping - vet heeft een kortere (of lagere waarde) T1-relaxatietijd dan hartspier.

Zoals hierboven beschreven, is er bij de ziekte van Fabry ophoping van glycosfingolipiden in het hart. Ook zoals beschreven, is glycosfingolipide een vetachtige substantie. Daarom zou ophoping van dit vet in het hart theoretisch kunnen worden gedetecteerd met behulp van de T1-mappingtechniek.

Twee kleine onderzoeken hebben lage T1 mapping-waarden aangetoond bij patiënten met de ziekte van Fabry in vergelijking met gezonde vrijwilligers en in vergelijking met patiënten met andere hartaandoeningen die verdikking van de hartspier veroorzaken (Sado et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 en Thompson et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Interessant is dat lage T1-mappingwaarden werden gezien bij afwezigheid van enige andere detecteerbare veranderingen in hartstructuur en -functie, wat suggereert dat deze techniek vroege detectie van hartbetrokkenheid bij de ziekte van Fabry mogelijk zou kunnen maken. T1-mapping en andere aanverwante cardiale MRI-technieken (late gadoliniumverbetering en extracellulaire volumekwantificering) zijn ook gebruikt om hartspierlittekens aan te tonen bij de ziekte van Fabry, die onomkeerbaar is en dus waarschijnlijk niet vatbaar is voor ERT.

Daarom zou cardiale MRI T1-mapping een vroege detectie van hartbetrokkenheid bij de ziekte van Fabry mogelijk kunnen maken en zo de initiatie van ERT beter kunnen begeleiden, de hartrespons op ERT kunnen volgen en, samen met de beschreven verwante cardiale MRI-technieken, kunnen bepalen wanneer gevorderde ziekte aanwezig is en dus wanneer ERT moet worden gestopt of niet geschikt is om te starten.

Hoewel veelbelovend, is verder onderzoek en ontwikkeling van deze innovatieve techniek bij de ziekte van Fabry vereist. Deze studie heeft tot doel meer te weten te komen over T1-mapping bij de ziekte van Fabry. Patiënten die worden doorverwezen voor klinische cardiale MRI-scanning zullen ook T1-mapping ondergaan. T1-mappingresultaten zullen worden gecorreleerd met andere markers van de ernst van de ziekte. Dit maakt het volgende mogelijk:

1. Hartspier T1 moet worden bepaald bij een grotere populatie Fabry-patiënten dan momenteel in de literatuur bestaat
2. T1 moet worden gekarakteriseerd over een breder bereik van de ernst van de ziekte van Fabry dan momenteel in de literatuur bestaat.