Charakterisierung der Herzbeteiligung bei Morbus Fabry mit T1-Kartierung (T1)

Die Anderson-Fabry-Krankheit (Morbus Fabry) ist eine genetisch bedingte lysosomale Speicherkrankheit. Lysosomen sind Strukturen in Zellen, die Enzyme enthalten, die Abfallprodukte und Fremdstoffe abbauen. Beim Morbus Fabry liegt ein angeborener Mangel an einem Enzym namens α-Galactosidase A vor. Dies führt zu einer fortschreitenden Akkumulation einer Fettsubstanz namens Glycosphingolipid in den Lysosomen.

Die Akkumulation von Glykosphingolipid in Zellen kann die Funktion vieler Organe beeinträchtigen, insbesondere aber das Herz, das Gehirn und die Nerven sowie die Nieren. Sie äußert sich in schweren und chronischen Gliederschmerzen, fortschreitender Nierenfunktionsstörung, vorübergehenden ischämischen Attacken und Schlaganfällen, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Die Beteiligung des Herzens ist besonders wichtig, da es für die Mehrzahl der Todesfälle bei Patienten mit Morbus Fabry verantwortlich ist.

Morbus Fabry betrifft zwischen 1:17.000 und 1:117.000 Menschen, obwohl die Prävalenz aufgrund von Diagnoseschwierigkeiten wahrscheinlich unterschätzt wird. Es ist in allen ethnischen und rassischen Gruppen zu sehen. Es handelt sich um eine chronische Erkrankung mit deutlich verkürzter Überlebenszeit (mittleres Todesalter 50 Jahre). Das Täter-Gen wird auf dem X-Chromosom getragen, daher sind Männer im Allgemeinen stärker betroffen als Frauen, wobei die Symptome in der Kindheit oder Jugend beginnen. Die Manifestationen sind bei Frauen variabler, von keiner offensichtlichen Krankheit bis zu voller Ausprägung, aber bis zu 90 % haben Symptome.

Morbus Fabry ist nicht heilbar, jedoch steht eine Enzymersatztherapie (ERT) zur Verfügung, bei der betroffenen Patienten das fehlende Enzym zugeführt wird. Es wurde gezeigt, dass die ERT das Fortschreiten der Krankheit umkehrt oder verlangsamt, bevor es zu irreversiblen Endorganschäden kommt. Es gibt jedoch keine einheitlichen Richtlinien darüber, welche Patienten eine ERT erhalten sollten, wann sie begonnen, wie das Ansprechen überwacht und wann sie beendet werden sollte. Daher ist die Patientenversorgung alles andere als optimal, da Patienten, die von einer ERT profitieren würden, sie oft zu spät oder möglicherweise überhaupt nicht bekommen. Darüber hinaus wird die ERT bei Patienten begonnen, bei denen die Krankheit irreversibel ist, oder bei Patienten fortgeführt, bei denen sie keinen Nutzen mehr bringt. Dies hat nicht nur Auswirkungen auf die Patientenversorgung, sondern auch erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheitsversorgung, da ERT pro Patient und Jahr mehr als 100.000 GBP kostet.

Der Grund, warum es keine guten Richtlinien für die ERT gibt, ist, dass es keinen guten Test gibt, um die Organbeteiligung oder das Ansprechen des Organs auf die Therapie zu bestimmen. Wie oben erläutert, ist die Herzbeteiligung besonders wichtig, aber die derzeitige Technik zur Beurteilung der Herzbeteiligung (Ultraschallabtastung des Herzens (Echokardiographie)) ist unempfindlich gegenüber einer Akkumulation von Glycosphingolipid. Die Echokardiographie ermöglicht die Beurteilung einer Herzmuskelverdickung und einer Beeinträchtigung der Gesamtpumpfunktion, aber solche Veränderungen treten spät auf und sind für die Beurteilung des Ansprechens auf eine ERT unempfindlich. Eine Herzmuskelbiopsie kann die Ansammlung von Glykosphingolipiden bestimmen, jedoch ist dies sehr invasiv, teuer und für diesen Zweck keine akzeptable Technik.

Eine nicht-invasive Technik zur Erkennung einer frühen Herzbeteiligung bei Morbus Fabry, die den Beginn der ERT leiten, das Ansprechen auf die ERT überwachen und bestimmen würde, welche Patienten von der ERT nicht profitieren, ist dringend erforderlich, sowohl im Hinblick auf die Verbesserung und Individualisierung der Patientenversorgung als auch in hinsichtlich der Optimierung der Gesundheitsversorgung.

Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie (Herz-MRT) ist eine relativ neue klinische Herzbildgebungstechnik. Es liefert detaillierte und oft einzigartige Informationen über Herzstruktur und -funktion. Herz-MRT-Bilder werden unter Verwendung von Magnetfeldern erfasst. Es ist frei von ionisierender Strahlung; Tatsächlich gilt es als „eines der sichersten derzeit verfügbaren medizinischen Verfahren“ (www.nhs.uk) und ist somit eine ideale Technik für die Überwachung von Krankheiten und Behandlungen.

Eines der einzigartigen Merkmale der Herz-MRT ist ihre Fähigkeit, den Aufbau des Herzmuskelgewebes nicht-invasiv zu charakterisieren. So wie alle Gewebe Masse haben, haben alle Gewebe magnetische Eigenschaften. Eine kardiale MRT-Technik namens T1-Mapping kann die magnetischen Relaxationseigenschaften von Geweben messen. T1-Mapping-Techniken werden seit vielen Jahren zur Beurteilung anderer Organe verwendet, wurden jedoch erst vor relativ kurzer Zeit auf das Herz angewendet.

Fett hat andere magnetische Eigenschaften als der Herzmuskel; insbesondere hat es eine schnellere magnetische Relaxation als der Herzmuskel. Dieser Unterschied kann mit T1-Mapping gemessen werden – Fett hat eine kürzere (oder niedrigere) T1-Relaxationszeit als Herzmuskel.

Wie oben beschrieben, kommt es bei Morbus Fabry zu einer Akkumulation von Glycosphingolipid im Herzen. Wie ebenfalls beschrieben, ist Glycosphingolipid eine Fettsubstanz. Daher könnte die Ansammlung dieses Fetts im Herzen theoretisch unter Verwendung der T1-Mapping-Technik erkannt werden.

Zwei kleine Studien haben niedrige T1-Mapping-Werte bei Patienten mit Morbus Fabry im Vergleich zu gesunden Probanden und im Vergleich zu Patienten mit anderen Herzerkrankungen gezeigt, die eine Herzmuskelverdickung verursachen (Sado et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 und Thompson et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). Interessanterweise wurden niedrige T1-Mapping-Werte in Abwesenheit anderer nachweisbarer Veränderungen in der Herzstruktur und -funktion beobachtet, was darauf hindeutet, dass diese Technik eine frühzeitige Erkennung einer Herzbeteiligung bei Morbus Fabry ermöglichen könnte. T1-Mapping und andere verwandte kardiale MRT-Techniken (späte Gadolinium-Verstärkung und Quantifizierung des extrazellulären Volumens) wurden auch verwendet, um die Vernarbung des Herzmuskels bei Morbus Fabry zu demonstrieren, die irreversibel ist und daher für ERT wahrscheinlich nicht zugänglich ist.

Daher könnte die kardiale MRT-T1-Kartierung möglicherweise die Früherkennung einer Herzbeteiligung bei der Fabry-Krankheit ermöglichen und somit die Einleitung der ERT besser steuern, die Überwachung der Reaktion des Herzens auf die ERT ermöglichen und zusammen mit den beschriebenen verwandten kardialen MRT-Techniken bestimmen, wann eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt und daher, wenn die ERT gestoppt werden sollte oder nicht geeignet ist, sie einzuleiten.

Obwohl vielversprechend, sind weitere Untersuchungen und Entwicklungen dieser innovativen Technik bei Morbus Fabry erforderlich. Ziel dieser Studie ist es, mehr über die T1-Kartierung bei Morbus Fabry herauszufinden. Patienten, die für eine klinische Herz-MRT-Untersuchung überwiesen werden, werden ebenfalls einer T1-Kartierung unterzogen. Die Ergebnisse der T1-Kartierung werden mit anderen Markern für die Schwere der Erkrankung korreliert. Dies ermöglicht:

1. Herzmuskel-T1 soll in einer größeren Population von Fabry-Patienten bestimmt werden, als derzeit in der Literatur existiert
2. T1 muss über einen breiteren Schweregrad von Morbus Fabry charakterisiert werden, als es derzeit in der Literatur vorhanden ist.