Caratterizzazione del coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry con mappatura T1 (T1)

La malattia di Anderson-Fabry (malattia di Fabry) è una malattia genetica da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono strutture che si trovano all'interno delle cellule che contengono enzimi che scompongono i prodotti di scarto e il materiale estraneo. Nella malattia di Fabry c'è una deficienza congenita di un enzima chiamato α-galattosidasi A. Questo porta al progressivo accumulo di una sostanza grassa, chiamata glicosfingolipide, nei lisosomi.

L'accumulo di glicosfingolipidi nelle cellule può influenzare la funzione di molti organi, ma in particolare colpisce il cuore, il cervello, i nervi ei reni. Si manifesta con dolore agli arti grave e cronico, disfunzione renale progressiva, attacchi e ictus ischemici transitori, malattia coronarica e insufficienza cardiaca. Il coinvolgimento del cuore è particolarmente importante perché è responsabile della maggior parte dei decessi nei pazienti con malattia di Fabry.

La malattia di Fabry colpisce tra 1:17.000 e 1:117.000 persone, anche se è probabile che la prevalenza sia sottostimata a causa delle difficoltà nella diagnosi. È visto in tutti i gruppi etnici e razziali. È una malattia cronica con una sopravvivenza significativamente ridotta (età media alla morte 50). Il gene colpevole è trasportato sul cromosoma X, quindi i maschi sono generalmente più gravemente colpiti rispetto alle femmine, con sintomi che iniziano nell'infanzia o nell'adolescenza. Le manifestazioni sono più variabili nelle femmine, da nessuna malattia apparente a piena espressione, ma fino al 90% presenta sintomi.

Non esiste una cura per la malattia di Fabry, tuttavia è disponibile la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), che consiste nel fornire ai pazienti affetti l'enzima carente. È stato dimostrato che l'ERT inverte o rallenta la progressione della malattia prima che si verifichi un danno irreversibile agli organi. Tuttavia, non esistono linee guida uniformi su quali pazienti debbano ricevere la ERT, quando avviarla, come monitorare la risposta e quando interromperla. In quanto tale, la cura del paziente è tutt'altro che ottimale, con i pazienti che trarrebbero beneficio dall'ERT che spesso la ricevono troppo tardi o potenzialmente non la ricevono affatto. Inoltre, la ERT viene iniziata nei pazienti in cui la malattia è irreversibile, o continuata nei pazienti in cui non è più di beneficio. Oltre alle implicazioni per la cura del paziente, ciò ha implicazioni significative per la fornitura di assistenza sanitaria, dato che l'ERT costa oltre 100.000 sterline per paziente all'anno.

Il motivo per cui non ci sono buone linee guida per l'ERT è che non esiste un buon test per determinare il coinvolgimento degli organi o la risposta degli organi alla terapia. Come spiegato in precedenza, l'interessamento cardiaco è particolarmente importante, ma l'attuale tecnica per valutare l'interessamento cardiaco (ecografia del cuore (ecocardiografia)) è insensibile all'accumulo di glicosfingolipidi. L'ecocardiografia consente di valutare l'ispessimento del muscolo cardiaco e la compromissione della funzione di pompaggio grossolana, ma tali cambiamenti si verificano tardivamente e sono insensibili per valutare la risposta all'ERT. La biopsia del muscolo cardiaco può determinare l'accumulo di glicosfingolipidi, tuttavia questa è una tecnica molto invasiva, costosa e non accettabile per questo scopo.

È urgentemente necessaria una tecnica non invasiva per rilevare il coinvolgimento cardiaco precoce nella malattia di Fabry, che guidi l'inizio della ERT, monitori la risposta alla ERT e determini quali pazienti non trarranno beneficio dalla ERT, sia in termini di miglioramento e personalizzazione della cura del paziente sia termini di ottimizzazione dell'assistenza sanitaria.

La risonanza magnetica cardiovascolare (MRI cardiaca) è una tecnica di imaging cardiaco relativamente nuova. Fornisce informazioni dettagliate e spesso uniche sulla struttura e sulla funzione del cuore. Le immagini della risonanza magnetica cardiaca vengono acquisite utilizzando campi magnetici. È esente da radiazioni ionizzanti; infatti è considerata "una delle procedure mediche più sicure attualmente disponibili" (www.nhs.uk), e quindi è una tecnica ideale per la sorveglianza della malattia e il monitoraggio del trattamento.

Uno degli attributi unici della risonanza magnetica cardiaca è la sua capacità di caratterizzare in modo non invasivo la composizione del tessuto muscolare cardiaco. Proprio come tutti i tessuti hanno massa, tutti i tessuti hanno proprietà magnetiche. Una tecnica di risonanza magnetica cardiaca chiamata mappatura T1 può misurare le proprietà di rilassamento magnetico dei tessuti. Le tecniche di mappatura T1 sono state utilizzate per valutare altri organi per molti anni, ma sono state applicate solo relativamente di recente al cuore.

Il grasso ha proprietà magnetiche diverse rispetto al muscolo cardiaco; in particolare ha un rilassamento magnetico più veloce del muscolo cardiaco. Questa differenza può essere misurata utilizzando la mappatura T1: il grasso ha un tempo di rilassamento T1 più breve (o di valore inferiore) rispetto al muscolo cardiaco.

Come descritto sopra, nella malattia di Fabry vi è accumulo di glicosfingolipidi nel cuore. Inoltre, come descritto, il glicosfingolipide è una sostanza grassa. Pertanto, l'accumulo di questo grasso nel cuore potrebbe teoricamente essere rilevato utilizzando la tecnica di mappatura T1.

Due piccoli studi hanno dimostrato bassi valori di mappatura T1 nei pazienti con malattia di Fabry rispetto a volontari sani e rispetto a pazienti con altre condizioni cardiache che causano ispessimento del muscolo cardiaco (Sado et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:392-398 e Thompson et al Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:637-645). È interessante notare che bassi valori di mappatura T1 sono stati osservati in assenza di altri cambiamenti rilevabili nella struttura e nella funzione del cuore, suggerendo che questa tecnica potrebbe consentire la diagnosi precoce del coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry. La mappatura T1 e altre tecniche di risonanza magnetica cardiaca alleate (tardo potenziamento del gadolinio e quantificazione del volume extracellulare) sono state utilizzate anche per dimostrare la cicatrizzazione del muscolo cardiaco nella malattia di Fabry, che è irreversibile e quindi improbabile che sia suscettibile di ERT.

Potenzialmente, quindi, la mappatura T1 della risonanza magnetica cardiaca potrebbe consentire la diagnosi precoce del coinvolgimento cardiaco nella malattia di Fabry e quindi guidare meglio l'inizio della ERT, consentire il monitoraggio della risposta cardiaca alla ERT e, insieme alle tecniche di risonanza magnetica cardiaca alleate descritte, determinare quando è presente una malattia avanzata e quindi quando ERT dovrebbe essere interrotto o non è opportuno avviarlo.

Sebbene promettente, sono necessarie ulteriori indagini e sviluppo di questa tecnica innovativa nella malattia di Fabry. Questo studio mira a saperne di più sulla mappatura T1 nella malattia di Fabry. Anche i pazienti inviati per la risonanza magnetica cardiaca clinica saranno sottoposti a mappatura T1. I risultati della mappatura T1 saranno correlati con altri marcatori di gravità della malattia. Ciò consentirà:

1. T1 del muscolo cardiaco da determinare in una popolazione di pazienti Fabry più ampia di quella attualmente esistente in letteratura
2. T1 da caratterizzare in una gamma più ampia di gravità della malattia di Fabry rispetto a quella attualmente esistente in letteratura.