Oksitosiini oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen

Naval Special Warfare (NSW) -operaattorit ovat alttiina erilaisille äärimmäisille ympäristöolosuhteille ja koville fyysisille vaatimuksille. Korkean paineen ja hyperoksisten kaasujen syvyydessä hengittämisen lisäksi pitkittynyt kylmän veden upottaminen ja riittämätön palautuminen jatkuvasta fyysisestä rasituksesta vaikuttavat negatiivisesti yksilön ja joukkueen suorituskykyyn. Bioteknologiat, jotka voisivat lieventää näiden äärimmäisten olosuhteiden vaikutuksia ja tukea fyysistä toipumista, muodostavat merkittävän tyydyttämättömän tarpeen NSW:n toimintayhteisölle.

Oksitosiinilla (OT) on laaja valikoima toimintoja sekä paikallisesti aivoissa että perifeerisesti, mukaan lukien luustolihakset ja monet perifeeriset kohteet. OT voi heikentää akuutteja kardiovaskulaarisia stressivasteita, kun taas krooninen OT-altistus voi vähentää sydän- ja verisuonisairauksien ja muiden kroonisten sairauksien riskiä tulehdusta ehkäisevien vaikutusten ja mitokondrioiden oksidatiivisen stressin vaimentamisen kautta. Näitä vaikutuksia voi välittää klassinen ligandi-reseptoriaktivaatio, kun otetaan huomioon oksitosiinireseptorin runsas ekspressio perifeerisissä kudoksissa sekä OT:n paikallinen ilmentyminen perifeerisissä kudoksissa, joissa se todennäköisesti toimii autokriinisesti. Eksogeeninen OT intranasaalisella annolla on FDA Investigational New Drug (IND) -hyväksytty, ja sen on osoitettu olevan helppo ja turvallinen menetelmä verenkierron OT-pitoisuuksien lisäämiseksi, mikä voi lisätä vaikutuksia perifeerisiin kudoksiin.

OT:n pleiotrooppisten vaikutusten vuoksi koko kehon aineenvaihduntaan, lämpösyntymiseen, stressireaktioihin, kipuun, mielialaan, tulehdukseen, ruokahaluun, verensokerin hallintaan, luuston homeostaasiin ja luustolihasten korjaamiseen ja regeneraatioon, kiinnostus eksogeenisen OT:n antamiseen hyötyjen vuoksi kasvaa. ihmisten terveyteen, suorituskykyyn ja kestävyyteen. Biologiset mekanismit, joilla OT saa aikaan kudosspesifisiä vaikutuksia (esim. luustolihakseen), ovat kuitenkin edelleen huonosti ymmärrettyjä, erityisesti ihmisillä.

Tämä projekti on suunniteltu edistämään merkittävästi tätä ymmärrystä samalla kun testataan keskeistä hypoteesia, jonka mukaan nenänsisäisesti annettu OT vaimentaa systeemistä ja luustolihasten oksidatiivista stressiä ja tulehdusta, joka johtuu resistenssiuintiharjoituksen ja hyperoksian yhdistetystä stressitekijästä. Jos teho osoitetaan, lopullinen tulos olisi helposti annettava, biologinen lisähoito, jonka odotetaan parantavan merenalaisten sotahävittäjien suorituskykyä ja kestävyyttä. Suunniteltu hanke laajentaa nykyistä IHMC-tutkimusta, joka keskittyy bioteknologioiden kehittämiseen ihmisen suorituskyvyn ja kestävyyden parantamiseksi. Keskeistä hypoteesia testataan kahdella erityisellä tavoitteella - käyttämällä tiukkaa, kaksoissokkoutettua, lumekontrolloitua, satunnaistettua tutkimusta, jossa hyödynnetään pesusuunnitelmaa ja johon otetaan mukaan N=40 18-39-vuotiasta miestä.

Erityinen tavoite 1. Tutkia intranasaalisen OT:n tehoa systeemisen ja luustolihasten oksidatiivisen stressin ja tulehduksen lievittämisessä intensiivisen, vastustuskykyisen uintiharjoituksen ja hyperoksian yhdistetyn stressitekijän aiheuttamana. Osallistujat jaetaan satunnaisesti 1:1-jakaumalla 48 IU:n intranasaaliseen OT-annokseen vs. lumelääke (suolaliuos). Tutkijat testaavat 4x per day (QID) intranasaalisen hoidon vaikutuksia suorituskykyyn ja akuutteja tulehduksellisia ja oksidatiivisia stressivasteita resistenssin uimiseen hyperoksian alla sekä toipumisaikaa 48 tunnin aikana. Veren ja lihasten oksidatiivisen stressin arvioimiseksi tutkijat mittaavat antioksidanttientsyymejä sekä oksidatiivisen stressin aiheuttaman DNA-vaurion, proteiinien karbonylaation ja lipidiperoksidaatioiden markkereita. Systeeminen tulehdus arvioidaan 7-plex-seerumin sytokiinisarjan avulla, ja lihastulehdus arvioidaan TNF-a- ja IL-6-signalointireittien kautta.

Erityinen tavoite 2. Hyödynnä todistettuja molekyylikartoitusstrategioita tärkeimpien molekyylimuuntajien tunnistamiseksi, jotka todennäköisesti aiheuttavat intranasaalisen OT:n vaikutuksia systeemiseen ja lihasten oksidatiiviseen stressiin ja tulehdukseen 48 tunnin palautumisen ajan. Koska eksogeenisen OT:n vaikutusmekanismeista on vähän tietoa, tutkijat ottavat löytölähestymistavan tunnistaakseen uusia molekyyliverkostoja ja -reittejä, joita OT säätelee eri tavalla lumelääkkeeseen verrattuna toipuessaan intensiivisestä, vastustuskykyisestä uintiharjoituksesta hyperoksian alla. Tämän saavuttamiseksi tutkijat suorittavat monitasoisen mallinnuksen, joka yhdistää tiedot metabolomiikasta, transkriptomiikasta (sekä pitkän että pienen RNA:n sekvensoinnista veriplasmasta ja lihaksesta) ja miRNA-sekvensoinnista kiertävien ekstrasellulaaristen rakkuloiden (EV:t).

Jos intranasaalinen OT osoittaa tehokkuutta, suorite olisi biologinen lisähoito, joka lieventää oksidatiivista stressiä sekä parantaa suorituskykyä resistenssiuinnin aikana ja palautumisesta hyperoksian alla.