Oxytocin mod oxidativ stress og betændelse

Naval Special Warfare (NSW) operatører er udsat for en række ekstreme miljøforhold og intense fysiske krav. Ud over at trække vejret med højt tryk og hyperoksiske gasser i dybden, har langvarig nedsænkning i koldt vand og utilstrækkelig restitution fra vedvarende fysisk anstrengelse negativ indflydelse på individuelle og teams præstationer. Bioteknologier, der kan afbøde virkningerne af disse ekstreme forhold samt understøtte fysisk genopretning, repræsenterer et betydeligt udækket behov for NSW-operativsamfundet.

Oxytocin (OT) har en bred vifte af virkninger både lokalt i hjernen og perifert, herunder skeletmuskulatur og en række perifere mål. OT kan dæmpe akutte kardiovaskulære stressreaktioner, mens kronisk OT-eksponering kan reducere risikoen for CVD og andre kroniske sygdomme via antiinflammatoriske virkninger og dæmpning af mitokondrielt oxidativt stress. Disse virkninger kan medieres af klassisk ligand-receptoraktivering givet den rigelige ekspression af oxytocinreceptoren i perifere væv sammen med lokal ekspression af OT i perifere væv, hvor det sandsynligvis vil virke på en autokrin måde. Eksogen OT via intranasal administration er FDA Investigational New Drug (IND)-godkendt og er blevet demonstreret som en nem og sikker metode til at øge cirkulerende OT-koncentrationer, der kan øge virkningen på perifert væv.

På grund af de pleiotrope virkninger af OT på hele kroppens stofskifte, termogenese, stressreaktioner, smerte, humør, betændelse, appetit, glykæmisk kontrol, skelet-homeostase og skeletmuskelreparation og -regenerering, er der stigende interesse for administration af eksogen OT til fordele til menneskers sundhed, ydeevne og modstandskraft. Imidlertid forbliver de biologiske mekanismer, hvorved OT udøver vævsspecifikke virkninger (f.eks. skeletmuskulatur), dårligt forstået, især hos mennesker.

Dette projekt er designet til betydeligt at fremme denne forståelse, mens den afprøver den centrale hypotese, at intranasalt administreret OT dæmper systemisk og skeletmuskulatur oxidativ stress og inflammation induceret af den kombinerede stressor af modstandssvømmeøvelser og hyperoksi. Hvis effektivitet påvises, ville den ultimative leverance være en let administreret, supplerende biologisk terapi, der forventes at forbedre ydeevne og modstandsdygtighed for undersøiske krigssoldater. Det planlagte projekt vil udvide den nuværende IHMC-forskning med fokus på udvikling af bioteknologier for at forbedre menneskelig ydeevne og modstandskraft. Den centrale hypotese vil blive testet via to specifikke mål - ved hjælp af et strengt, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret forsøg, der udnytter et indvaskningsdesign, der indskriver N=40 18-39-årige mænd.

Specifikt mål 1. At undersøge effektiviteten af ​​intranasal OT på at dæmpe systemisk og skeletmuskulatur oxidativ stress og inflammation induceret af den kombinerede stressor af intensiv, modstandssvømmeøvelse og hyperoksi. Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt med en 1:1-fordeling til 48 IE intranasal OT vs. placebo (saltvand). Efterforskere vil teste virkningerne af 4x per dag (QID) intranasal behandling på ydeevnen og de akutte inflammatoriske og oxidative stressreaktioner på modstandssvømning under hyperoksi, sammen med tidsforløbet for restitution over 48 timer. For at vurdere oxidativt stress i blod og muskler vil efterforskere måle antioxidantenzymer sammen med markører for oxidativ stress-induceret DNA-skade, proteinkarbonylering og lipidperoxidation. Systemisk inflammation vil blive vurderet via en 7-plex serum cytokin array, og muskel inflammation vil blive vurderet via TNF-a og IL-6 signalvejene.

Specifikt mål 2. At udnytte gennemprøvede molekylære kortlægningsstrategier til at identificere vigtige molekylære transducere, der sandsynligvis driver enhver effekt af intranasal OT på systemisk og muskeloxidativ stress og inflammation gennem 48 timers restitution. I betragtning af den mangelfulde data om mekanismer, hvorved eksogen OT udøver sine virkninger, vil efterforskerne tage en opdagelsestilgang til at identificere nye molekylære netværk og veje, der er differentielt reguleret af OT vs. placebo under restitution fra en intensiv, modstandssvømmeøvelse under hyperoksi. For at opnå dette vil efterforskerne udføre multi-level modellering, der integrerer data fra metabolomics, transcriptomics (både lang og lille RNA-sekventering fra blodplasma og muskel) og miRNA-sekventering af cirkulerende ekstracellulære vesikler (EV'er).

Hvis intranasal OT demonstrerer effektivitet, ville det leverede være en supplerende biologisk terapi, der dæmper oxidativ stress samt forbedrer ydeevnen under og restitution fra modstandssvømning under hyperoksi.