Oksytocyna na stres oksydacyjny i stany zapalne

Operatorzy Naval Special Warfare (NSW) są narażeni na różnorodne ekstremalne warunki środowiskowe i intensywne wymagania fizyczne. Oprócz wdychania gazów pod wysokim ciśnieniem i hiperoksydacji na głębokości, długotrwałe zanurzenie w zimnej wodzie i niewystarczająca regeneracja po długotrwałym wysiłku fizycznym negatywnie wpływają na wydajność indywidualną i zespołową. Biotechnologie, które mogłyby złagodzić skutki tych ekstremalnych warunków, a także wspierać powrót do zdrowia, stanowią istotną niezaspokojoną potrzebę społeczności operacyjnej NSW.

Oksytocyna (OT) ma szeroki zakres działań zarówno lokalnie w mózgu, jak i obwodowo, w tym w mięśniach szkieletowych i szeregu celów obwodowych. OT może osłabiać ostre reakcje na stres sercowo-naczyniowy, podczas gdy przewlekła ekspozycja na OT może zmniejszać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i innych chorób przewlekłych poprzez działanie przeciwzapalne i osłabienie mitochondrialnego stresu oksydacyjnego. W efektach tych może pośredniczyć klasyczna aktywacja liganda-receptora, biorąc pod uwagę obfitą ekspresję receptora oksytocyny w tkankach obwodowych, wraz z lokalną ekspresją OT w tkankach obwodowych, gdzie prawdopodobnie działa on w sposób autokrynny. Egzogenny OT podawany donosowo jest zatwierdzony przez FDA Investigational New Drug (IND) i wykazano, że jest łatwą i bezpieczną metodą zwiększania stężenia krążącego OT, która może nasilać działanie na tkanki obwodowe.

Ze względu na plejotropowy wpływ OT na metabolizm całego organizmu, termogenezę, reakcje stresowe, ból, nastrój, stany zapalne, apetyt, kontrolę glikemii, homeostazę szkieletu oraz naprawę i regenerację mięśni szkieletowych, istnieje rosnące zainteresowanie podawaniem egzogennego OT w celu uzyskania korzyści dla ludzkiego zdrowia, wydajności i odporności. Jednak mechanizmy biologiczne, dzięki którym OT wywiera działanie specyficzne dla tkanki (np. Mięśnie szkieletowe), pozostają słabo poznane, szczególnie u ludzi.

Projekt ten ma na celu znaczne pogłębienie tej wiedzy podczas testowania głównej hipotezy, że donosowo podawany OT osłabia stres oksydacyjny i stan zapalny mięśni szkieletowych i ogólnoustrojowych wywołany połączonym stresorem pływania oporowego i hiperoksji. Jeżeli skuteczność zostanie wykazana, ostatecznym rezultatem będzie łatwa w podawaniu wspomagająca terapia biologiczna, która ma poprawić wydajność i odporność podwodnych wojowników. Planowany projekt rozszerzy obecne badania IHMC skoncentrowane na rozwoju biotechnologii w celu zwiększenia wydajności i odporności człowieka. Główna hipoteza zostanie przetestowana w dwóch konkretnych celach – z wykorzystaniem rygorystycznego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo, randomizowanego badania, wykorzystującego schemat „wash-in”, obejmującego N=40 mężczyzn w wieku 18-39 lat.

Cel szczegółowy 1. Zbadanie skuteczności donosowego OT w łagodzeniu stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego mięśni ogólnoustrojowych i szkieletowych wywołanych połączonym stresorem intensywnych, oporowych ćwiczeń pływackich i hiperoksji. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do 48 j.m. donosowego OT w porównaniu z placebo (sól fizjologiczna). Badacze przetestują wpływ leczenia donosowego 4x dziennie (QID) na wydajność oraz ostre reakcje zapalne i stres oksydacyjny na opór pływający pod hiperoksją, wraz z czasem powrotu do zdrowia w ciągu 48 godzin. Aby ocenić stres oksydacyjny we krwi i mięśniach, badacze zmierzą enzymy antyoksydacyjne, a także markery uszkodzeń DNA wywołanych stresem oksydacyjnym, karbonylacji białek i peroksydacji lipidów. Ogólnoustrojowe zapalenie zostanie ocenione za pomocą 7-pleksowej macierzy cytokin w surowicy, a zapalenie mięśni zostanie ocenione za pomocą szlaków sygnałowych TNF-α i IL-6.

Cel szczegółowy 2. Wykorzystanie sprawdzonych strategii mapowania molekularnego w celu zidentyfikowania kluczowych przetworników molekularnych, które prawdopodobnie wpływają na wpływ donosowej OT na ogólnoustrojowy i mięśniowy stres oksydacyjny oraz stan zapalny w ciągu 48 godzin regeneracji. Biorąc pod uwagę niedostatek danych na temat mechanizmów, za pomocą których egzogenny OT wywiera swoje skutki, badacze przyjmą podejście odkrywcze, aby zidentyfikować nowe sieci i szlaki molekularne, które są różnie regulowane przez OT w porównaniu z placebo podczas regeneracji po intensywnym pływaniu oporowym w warunkach hiperoksji. Aby to osiągnąć, badacze przeprowadzą wielopoziomowe modelowanie, które integruje dane z metabolomiki, transkryptomiki (sekwencjonowanie zarówno długiego, jak i małego RNA z osocza krwi i mięśni) oraz sekwencjonowanie miRNA krążących pęcherzyków zewnątrzkomórkowych (EV).

Jeśli donosowe OT wykaże skuteczność, rezultatem będzie wspomagająca terapia biologiczna, która łagodzi stres oksydacyjny, a także poprawia wydajność podczas pływania oporowego i powrotu do zdrowia po pływaniu oporowym w warunkach hiperoksji.