Ocitocina para Estresse Oxidativo e Inflamação

Os operadores da Naval Special Warfare (NSW) estão expostos a uma variedade de condições ambientais extremas e intensas demandas físicas. Além de respirar gases de alta pressão e hiperóxicos em profundidade, a imersão prolongada em água fria e a recuperação inadequada do esforço físico prolongado impactam negativamente o desempenho individual e da equipe. As biotecnologias que poderiam mitigar os efeitos dessas condições extremas, bem como apoiar a recuperação física, representam uma necessidade significativa não atendida para a comunidade operacional de NSW.

A ocitocina (OT) tem uma ampla gama de ações localmente no cérebro e perifericamente, incluindo músculo esquelético e vários alvos periféricos. OT pode atenuar as respostas agudas ao estresse cardiovascular, enquanto a exposição crônica ao OT pode reduzir o risco de DCV e outras doenças crônicas por meio de efeitos anti-inflamatórios e atenuação do estresse oxidativo mitocondrial. Esses efeitos podem ser mediados pela ativação clássica do ligante-receptor, dada a expressão abundante do receptor de oxitocina em tecidos periféricos, juntamente com a expressão local de OT em tecidos periféricos, onde é provável que atue de maneira autócrina. A OT exógena via administração intranasal é aprovada pela FDA para novas drogas em investigação (IND) e tem demonstrado ser um método fácil e seguro para aumentar as concentrações de OT circulantes que podem aumentar as ações nos tecidos periféricos.

Devido aos efeitos pleiotrópicos da OT no metabolismo do corpo inteiro, termogênese, respostas ao estresse, dor, humor, inflamação, apetite, controle glicêmico, homeostase esquelética e reparo e regeneração do músculo esquelético, há um interesse crescente na administração de OT exógena para benefícios para a saúde humana, desempenho e resiliência. No entanto, os mecanismos biológicos pelos quais o OT exerce efeitos específicos do tecido (por exemplo, músculo esquelético) permanecem pouco compreendidos, particularmente em humanos.

Este projeto é projetado para avançar significativamente esse entendimento enquanto testa a hipótese central de que OT administrado por via intranasal atenua o estresse oxidativo sistêmico e do músculo esquelético e a inflamação induzida pelo estressor combinado de exercícios de natação de resistência e hiperóxia. Se a eficácia for demonstrada, o resultado final seria uma terapia biológica adjuvante de fácil administração, com expectativa de melhorar o desempenho e a resiliência dos combatentes submarinos. O projeto planejado estenderá a pesquisa atual do IHMC focada no desenvolvimento de biotecnologias para melhorar o desempenho e a resiliência humanos. A hipótese central será testada por meio de dois objetivos específicos - usando um estudo randomizado rigoroso, duplo-cego, controlado por placebo, alavancando um design de lavagem, inscrevendo N = 40 homens de 18 a 39 anos.

Objetivo Específico 1. Investigar a eficácia da OT intranasal na atenuação do estresse oxidativo sistêmico e do músculo esquelético e da inflamação induzida pelo estressor combinado de exercícios intensivos de natação resistida e hiperóxia. Os participantes serão distribuídos aleatoriamente com uma distribuição de 1:1 para 48 UI de OT intranasal versus placebo (soro fisiológico). Os investigadores testarão os efeitos do tratamento intranasal 4x por dia (QID) no desempenho e nas respostas agudas de estresse oxidativo e inflamatório à natação de resistência sob hiperóxia, juntamente com o período de recuperação de 48 horas. Para avaliar o estresse oxidativo no sangue e nos músculos, os investigadores medirão as enzimas antioxidantes, juntamente com marcadores de danos no DNA induzidos pelo estresse oxidativo, carbonilação de proteínas e peroxidação lipídica. A inflamação sistêmica será avaliada por meio de um array de citocinas séricas 7-plex, e a inflamação muscular será avaliada por meio das vias de sinalização de TNF-a e IL-6.

Objetivo Específico 2. Alavancar estratégias de mapeamento molecular comprovadas para identificar os principais transdutores moleculares que provavelmente conduzem a quaisquer efeitos da OT intranasal no estresse oxidativo muscular e sistêmico e na inflamação ao longo de 48 horas de recuperação. Dada a escassez de dados sobre os mecanismos pelos quais a OT exógena exerce seus efeitos, os pesquisadores farão uma abordagem de descoberta para identificar novas redes moleculares e vias que são reguladas diferencialmente pela OT versus placebo durante a recuperação de um exercício intensivo de natação de resistência sob hiperóxia. Para conseguir isso, os investigadores realizarão modelagem multinível que integra dados de metabolômica, transcriptômica (sequenciamento de RNA longo e pequeno de plasma sanguíneo e músculo) e sequenciamento de miRNA de vesículas extracelulares circulantes (EVs).

Se a OT intranasal demonstrar eficácia, a entrega seria uma terapia biológica adjuvante que atenua o estresse oxidativo, bem como melhora o desempenho durante e a recuperação da natação de resistência sob hiperóxia.