Oxitocina para el estrés oxidativo y la inflamación

Los operadores de Naval Special Warfare (NSW) están expuestos a una variedad de condiciones ambientales extremas y demandas físicas intensas. Además de respirar gases hiperóxicos y de alta presión en profundidad, la inmersión prolongada en agua fría y la recuperación inadecuada del esfuerzo físico sostenido tienen un impacto negativo en el rendimiento individual y del equipo. Las biotecnologías que podrían mitigar los efectos de estas condiciones extremas, así como apoyar la recuperación física, representan una importante necesidad insatisfecha para la comunidad operativa de NSW.

La oxitocina (OT) tiene una amplia gama de acciones tanto a nivel local en el cerebro como a nivel periférico, incluido el músculo esquelético y una serie de objetivos periféricos. La OT puede atenuar las respuestas de estrés cardiovascular agudo, mientras que la exposición crónica a la OT puede reducir el riesgo de ECV y otras enfermedades crónicas a través de efectos antiinflamatorios y la atenuación del estrés oxidativo mitocondrial. Estos efectos pueden estar mediados por la activación clásica del ligando-receptor dada la abundante expresión del receptor de oxitocina en los tejidos periféricos, junto con la expresión local de OT en los tejidos periféricos donde es probable que actúe de manera autocrina. La OT exógena a través de la administración intranasal está aprobada por la FDA como nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés) y ha demostrado ser un método fácil y seguro para aumentar las concentraciones de OT circulantes que pueden aumentar las acciones en los tejidos periféricos.

Debido a los efectos pleiotrópicos de la OT en el metabolismo de todo el cuerpo, la termogénesis, las respuestas al estrés, el dolor, el estado de ánimo, la inflamación, el apetito, el control de la glucemia, la homeostasis esquelética y la reparación y regeneración del músculo esquelético, existe un interés creciente en la administración de OT exógena por sus beneficios. para la salud humana, el rendimiento y la resiliencia. Sin embargo, los mecanismos biológicos por los cuales la OT ejerce efectos específicos de tejido (p. ej., músculo esquelético) siguen sin comprenderse bien, particularmente en humanos.

Este proyecto está diseñado para avanzar significativamente en esta comprensión mientras se prueba la hipótesis central de que la OT administrada por vía intranasal atenúa el estrés oxidativo del músculo esquelético y sistémico y la inflamación inducida por el estresor combinado del ejercicio de resistencia a la natación y la hiperoxia. Si se demuestra la eficacia, el resultado final sería una terapia biológica complementaria de fácil administración que se espera que mejore el rendimiento y la resiliencia de los combatientes submarinos. El proyecto planificado ampliará la investigación actual de IHMC centrada en el desarrollo de biotecnologías para mejorar el rendimiento y la resiliencia humanos. La hipótesis central se probará a través de dos objetivos específicos: mediante un ensayo aleatorizado, riguroso, doble ciego, controlado con placebo que aprovecha un diseño de lavado, inscribiendo a N = 40 hombres de 18 a 39 años.

Objetivo específico 1. Investigar la eficacia de la OT intranasal para atenuar el estrés oxidativo sistémico y del músculo esquelético y la inflamación inducida por el factor estresante combinado del ejercicio intensivo de natación de resistencia y la hiperoxia. Los participantes serán asignados al azar con una distribución 1:1 a 48 UI de OT intranasal versus placebo (solución salina). Los investigadores probarán los efectos del tratamiento intranasal 4x por día (QID) en el rendimiento y las respuestas de estrés oxidativo e inflamatorio agudo a la natación de resistencia bajo hiperoxia, junto con el curso de recuperación durante 48 h. Para evaluar el estrés oxidativo en la sangre y los músculos, los investigadores medirán las enzimas antioxidantes, junto con los marcadores del daño del ADN inducido por el estrés oxidativo, la carbonilación de proteínas y la peroxidación de lípidos. La inflamación sistémica se evaluará a través de una matriz de citoquinas séricas de 7 plex, y la inflamación muscular se evaluará a través de las vías de señalización de TNF-a e IL-6.

Objetivo específico 2. Aprovechar las estrategias probadas de mapeo molecular para identificar los transductores moleculares clave que probablemente impulsen cualquier efecto de la OT intranasal sobre el estrés oxidativo sistémico y muscular y la inflamación durante las 48 h de recuperación. Dada la escasez de datos sobre los mecanismos por los cuales la OT exógena ejerce sus efectos, los investigadores adoptarán un enfoque de descubrimiento para identificar redes y vías moleculares novedosas que están reguladas de manera diferencial por la OT frente al placebo durante la recuperación de un ejercicio intensivo de nado con resistencia bajo hiperoxia. Para lograr esto, los investigadores realizarán un modelo multinivel que integre datos de metabolómica, transcriptómica (secuenciación de ARN largo y pequeño de plasma sanguíneo y músculo) y secuenciación de miARN de vesículas extracelulares (EV) circulantes.

Si la OT intranasal demuestra eficacia, el resultado sería una terapia biológica complementaria que mitigue el estrés oxidativo y mejore el rendimiento durante la recuperación de la natación de resistencia bajo hiperoxia.