Oxytocin för oxidativ stress och inflammation

Naval Special Warfare (NSW) operatörer utsätts för en mängd olika extrema miljöförhållanden och intensiva fysiska krav. Förutom att andas högt tryck och hyperoxiska gaser på djupet, påverkar långvarig nedsänkning i kallt vatten och otillräcklig återhämtning från ihållande fysisk ansträngning individuella och teamprestationer negativt. Bioteknik som kan mildra effekterna av dessa extrema förhållanden samt stödja fysisk återhämtning representerar ett betydande otillfredsställt behov för NSW:s operativa community.

Oxytocin (OT) har ett brett spektrum av effekter både lokalt i hjärnan och perifert inklusive skelettmuskulatur och ett antal perifera mål. OT kan dämpa akuta kardiovaskulära stressreaktioner, medan kronisk OT-exponering kan minska risken för CVD och andra kroniska sjukdomar via antiinflammatoriska effekter och dämpning av mitokondriell oxidativ stress. Dessa effekter kan medieras av klassisk ligand-receptoraktivering givet det rikliga uttrycket av oxytocinreceptorn i perifera vävnader, tillsammans med lokalt uttryck av OT i perifera vävnader där det sannolikt verkar på ett autokrint sätt. Exogen OT via intranasal administrering är FDA Investigational New Drug (IND)-godkänd och har visats som en enkel och säker metod för att öka cirkulerande OT-koncentrationer som kan förstärka verkan på perifera vävnader.

På grund av de pleiotropa effekterna av OT på hela kroppens metabolism, termogenes, stressreaktioner, smärta, humör, inflammation, aptit, glykemisk kontroll, skeletthomeostas och skelettmuskelreparation och -regenerering, finns det ett ökande intresse för administrering av exogen OT för fördelar. människors hälsa, prestation och motståndskraft. De biologiska mekanismerna genom vilka OT utövar vävnadsspecifika effekter (t.ex. skelettmuskler) förblir dock dåligt förstådda, särskilt hos människor.

Detta projekt är utformat för att avsevärt främja denna förståelse samtidigt som man testar den centrala hypotesen att intranasalt administrerad OT dämpar systemisk och skelettmuskel oxidativ stress och inflammation inducerad av den kombinerade stressorn av motståndssimträning och hyperoxi. Om effektiviteten påvisas skulle den ultimata leveransen vara en lättadministrerad, kompletterande biologisk terapi som förväntas förbättra prestanda och motståndskraft hos undervattenskrigssoldater. Det planerade projektet kommer att utöka nuvarande IHMC-forskning fokuserad på att utveckla bioteknik för att förbättra mänsklig prestation och motståndskraft. Den centrala hypotesen kommer att testas via två specifika syften - med hjälp av en rigorös, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie som utnyttjar en intvättningsdesign och registrerar N=40 män i åldern 18-39 år.

Specifikt mål 1. För att undersöka effektiviteten av intranasal OT på att dämpa systemisk och skelettmuskeloxidativ stress och inflammation inducerad av den kombinerade stressorn av intensiv, motståndssimträning och hyperoxi. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt med en 1:1-fördelning till 48 IE intranasal OT vs. placebo (saltlösning). Utredarna kommer att testa effekterna av 4x per dag (QID) intranasal behandling på prestation och de akuta inflammatoriska och oxidativa stressreaktionerna på motståndssimning under hyperoxi, tillsammans med tidsförloppet för återhämtning under 48 timmar. För att bedöma oxidativ stress i blod och muskler kommer utredare att mäta antioxidantenzymer, tillsammans med markörer för oxidativ stress-inducerad DNA-skada, proteinkarbonylering och lipidperoxidation. Systemisk inflammation kommer att bedömas via en 7-plex serumcytokinuppsättning, och muskelinflammation kommer att bedömas via TNF-a- och IL-6-signalvägarna.

Specifikt mål 2. Att utnyttja beprövade molekylära kartläggningsstrategier för att identifiera viktiga molekylära transduktorer som sannolikt driver eventuella effekter av intranasal OT på systemisk och muskeloxidativ stress och inflammation under 48 timmars återhämtning. Med tanke på bristen på data om mekanismer genom vilka exogen OT utövar sina effekter, kommer forskarna att ta en upptäcktsmetod för att identifiera nya molekylära nätverk och vägar som är differentiellt reglerade av OT kontra placebo under återhämtning från en intensiv, motståndssimövning under hyperoxi. För att åstadkomma detta kommer utredarna att utföra modellering på flera nivåer som integrerar data från metabolomik, transkriptomik (både lång och liten RNA-sekvensering från blodplasma och muskler) och miRNA-sekvensering av cirkulerande extracellulära vesiklar (EV).

Om intranasal OT uppvisar effekt, skulle produkten vara en kompletterande biologisk terapi som mildrar oxidativ stress samt förbättrar prestanda under och återhämtning från motståndssimning under hyperoxi.