Oksytocin for oksidativt stress og betennelse

Naval Special Warfare (NSW)-operatører er utsatt for en rekke ekstreme miljøforhold og intense fysiske krav. I tillegg til å puste høyt trykk og hyperoksiske gasser i dybden, påvirker langvarig nedsenking i kaldt vann og utilstrekkelig restitusjon fra vedvarende fysisk anstrengelse negativt individuelle og teamprestasjoner. Bioteknologi som kan dempe effektene av disse ekstreme forholdene, samt støtte fysisk utvinning, representerer et betydelig udekket behov for NSW-operativsamfunnet.

Oksytocin (OT) har et bredt spekter av virkninger både lokalt i hjernen og perifert inkludert skjelettmuskulatur og en rekke perifere mål. OT kan dempe akutte kardiovaskulære stressresponser, mens kronisk OT-eksponering kan redusere risikoen for CVD og andre kroniske sykdommer via antiinflammatoriske effekter og demping av mitokondrielt oksidativt stress. Disse effektene kan formidles av klassisk ligand-reseptoraktivering gitt det rikelige uttrykket av oksytocinreseptoren i perifert vev, sammen med lokalt uttrykk av OT i perifert vev der det sannsynligvis vil virke på en autokrin måte. Eksogen OT via intranasal administrering er FDA Investigational New Drug (IND)-godkjent og har blitt demonstrert som en enkel og sikker metode for å øke sirkulerende OT-konsentrasjoner som kan øke virkningen på perifert vev.

På grunn av de pleiotropiske effektene av OT på hele kroppens metabolisme, termogenese, stressresponser, smerte, humør, betennelse, appetitt, glykemisk kontroll, skjeletthomeostase og skjelettmuskelreparasjon og -regenerering, er det økende interesse for administrering av eksogen OT for fordeler. til menneskers helse, ytelse og motstandskraft. Imidlertid forblir de biologiske mekanismene som OT utøver vevsspesifikke effekter (f.eks. skjelettmuskulatur) dårlig forstått med, spesielt hos mennesker.

Dette prosjektet er designet for å fremme denne forståelsen betydelig, mens den tester den sentrale hypotesen om at intranasalt administrert OT demper systemisk og skjelettmuskulatur oksidativt stress og betennelse indusert av den kombinerte stressoren av motstandssvømmetrening og hyperoksi. Hvis effektivitet er demonstrert, vil den ultimate leveransen være en lett administrert, supplerende biologisk terapi som forventes å forbedre ytelsen og motstandskraften til undersjøiske krigsfly. Det planlagte prosjektet vil utvide dagens IHMC-forskning fokusert på å utvikle bioteknologi for å forbedre menneskelig ytelse og motstandskraft. Den sentrale hypotesen vil bli testet via to spesifikke mål - ved å bruke en streng, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert studie som utnytter et innvaskingsdesign, og registrerer N=40 18-39 år.

Spesifikt mål 1. For å undersøke effekten av intranasal OT på å dempe systemisk og skjelettmuskulatur oksidativt stress og betennelse indusert av den kombinerte stressoren av intensiv, motstandssvømmetrening og hyperoksi. Deltakerne vil bli tilfeldig tildelt med en 1:1-fordeling til 48 IE intranasal OT vs. placebo (saltvann). Etterforskere vil teste effekten av 4x per dag (QID) intranasal behandling på ytelse og de akutte inflammatoriske og oksidative stressresponsene på motstandssvømming under hyperoksi, sammen med tidsforløpet for restitusjon over 48 timer. For å vurdere oksidativt stress i blod og muskler vil etterforskere måle antioksidantenzymer, sammen med markører for oksidativt stress-indusert DNA-skade, proteinkarbonylering og lipidperoksidasjon. Systemisk betennelse vil bli vurdert via en 7-plex serum cytokin array, og muskelbetennelse vil bli vurdert via TNF-a og IL-6 signalveier.

Spesifikt mål 2. Å utnytte velprøvde molekylære kartleggingsstrategier for å identifisere viktige molekylære transdusere som sannsynligvis driver noen effekter av intranasal OT på systemisk og muskeloksidativt stress og betennelse gjennom 48 timers restitusjon. Gitt mangelen på data om mekanismer som eksogen OT utøver sine effekter på, vil etterforskerne ta en oppdagelsestilnærming for å identifisere nye molekylære nettverk og veier som er differensielt regulert av OT vs. placebo under restitusjon fra en intensiv, motstandssvømmeøvelse under hyperoksi. For å oppnå dette vil etterforskerne utføre multi-level modellering som integrerer data fra metabolomics, transcriptomics (både lang og liten RNA-sekvensering fra blodplasma og muskel), og miRNA-sekvensering av sirkulerende ekstracellulære vesikler (EVs).

Hvis intranasal OT demonstrerer effekt, vil det være en tilleggsbehandling med biologisk terapi som reduserer oksidativt stress, samt forbedrer ytelsen under og restitusjon fra motstandssvømming under hyperoksi.