Ossitocina per stress ossidativo e infiammazione

Gli operatori della Naval Special Warfare (NSW) sono esposti a una varietà di condizioni ambientali estreme e intense sollecitazioni fisiche. Oltre a respirare in profondità gas ad alta pressione e iperossici, l'immersione prolungata in acqua fredda e il recupero inadeguato da uno sforzo fisico prolungato hanno un impatto negativo sulle prestazioni individuali e di squadra. Le biotecnologie che potrebbero mitigare gli effetti di queste condizioni estreme e supportare il recupero fisico rappresentano un'importante esigenza insoddisfatta per la comunità operativa del NSW.

L'ossitocina (OT) ha un'ampia gamma di azioni sia localmente nel cervello che perifericamente, inclusi i muscoli scheletrici e una serie di bersagli periferici. L'OT può attenuare le risposte allo stress cardiovascolare acuto, mentre l'esposizione cronica all'OT può ridurre il rischio di CVD e altre malattie croniche attraverso effetti anti-infiammatori e attenuazione dello stress ossidativo mitocondriale. Questi effetti possono essere mediati dalla classica attivazione ligando-recettore data l'abbondante espressione del recettore dell'ossitocina nei tessuti periferici, insieme all'espressione locale di OT nei tessuti periferici dove è probabile che agisca in modo autocrino. L'OT esogeno tramite somministrazione intranasale è approvato dalla FDA per i nuovi farmaci sperimentali (IND) ed è stato dimostrato come un metodo facile e sicuro per aumentare le concentrazioni di OT circolanti che possono aumentare le azioni sui tessuti periferici.

A causa degli effetti pleiotropici dell'OT sul metabolismo dell'intero corpo, sulla termogenesi, sulle risposte allo stress, sul dolore, sull'umore, sull'infiammazione, sull'appetito, sul controllo glicemico, sull'omeostasi scheletrica e sulla riparazione e rigenerazione del muscolo scheletrico, vi è un crescente interesse per la somministrazione dell'OT esogeno per i benefici alla salute umana, alle prestazioni e alla resilienza. Tuttavia, i meccanismi biologici mediante i quali l'OT esercita effetti specifici sui tessuti (ad es. Muscolo scheletrico) rimangono poco conosciuti, in particolare negli esseri umani.

Questo progetto è progettato per far avanzare in modo significativo questa comprensione mentre si verifica l'ipotesi centrale che l'OT somministrato per via intranasale attenui lo stress ossidativo e l'infiammazione dei muscoli sistemici e scheletrici indotti dal fattore di stress combinato dell'esercizio di nuoto di resistenza e dell'iperossia. Se l'efficacia è dimostrata, il risultato finale sarebbe una terapia biologica aggiuntiva facilmente somministrabile che dovrebbe migliorare le prestazioni e la resilienza dei combattenti sottomarini. Il progetto pianificato estenderà l'attuale ricerca IHMC incentrata sullo sviluppo di biotecnologie per migliorare le prestazioni umane e la resilienza. L'ipotesi centrale sarà testata attraverso due obiettivi specifici: utilizzando uno studio randomizzato rigoroso, in doppio cieco, controllato con placebo, sfruttando un disegno wash-in, arruolando N=40 uomini di età compresa tra 18 e 39 anni.

Obiettivo specifico 1. Studiare l'efficacia dell'OT intranasale sull'attenuazione dello stress ossidativo e dell'infiammazione dei muscoli sistemici e scheletrici indotti dallo stress combinato dell'esercizio intensivo di nuoto di resistenza e dell'iperossia. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale con una distribuzione 1: 1 a 48 UI intranasale OT rispetto al placebo (soluzione salina). Gli investigatori testeranno gli effetti del trattamento intranasale 4 volte al giorno (QID) sulle prestazioni e le risposte allo stress infiammatorio e ossidativo acuto al nuoto di resistenza in condizioni di iperossia, insieme al decorso temporale del recupero nell'arco di 48 ore. Per valutare lo stress ossidativo del sangue e dei muscoli, i ricercatori misureranno gli enzimi antiossidanti, insieme ai marcatori del danno al DNA indotto dallo stress ossidativo, della carbonilazione proteica e della perossidazione lipidica. L'infiammazione sistemica sarà valutata tramite un array di citochine sieriche a 7 plessi e l'infiammazione muscolare sarà valutata tramite le vie di segnalazione del TNF-α e dell'IL-6.

Obiettivo specifico 2. Sfruttare comprovate strategie di mappatura molecolare per identificare i principali trasduttori molecolari che potrebbero determinare eventuali effetti dell'OT intranasale sullo stress ossidativo e sull'infiammazione sistemico e muscolare durante le 48 ore di recupero. Data la scarsità di dati sui meccanismi mediante i quali l'OT esogeno esercita i suoi effetti, i ricercatori adotteranno un approccio di scoperta per identificare nuove reti e percorsi molecolari che sono regolati in modo differenziato dall'OT rispetto al placebo durante il recupero da un esercizio di nuoto intensivo e di resistenza sotto iperossia. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori eseguiranno una modellazione multilivello che integra i dati di metabolomica, trascrittomica (sequenziamento di RNA sia lungo che piccolo da plasma sanguigno e muscolo) e sequenziamento di miRNA di vescicole extracellulari circolanti (EV).

Se l'OT intranasale dimostra l'efficacia, il risultato finale sarebbe una terapia biologica aggiuntiva che mitiga lo stress ossidativo e migliora le prestazioni durante e il recupero dal nuoto di resistenza in condizioni di iperossia.