L'ocytocine pour le stress oxydatif et l'inflammation

Les opérateurs de Naval Special Warfare (NSW) sont exposés à une variété de conditions environnementales extrêmes et à des exigences physiques intenses. En plus de respirer des gaz à haute pression et hyperoxiques en profondeur, une immersion prolongée dans l'eau froide et une récupération inadéquate après un effort physique soutenu ont un impact négatif sur les performances individuelles et d'équipe. Les biotechnologies qui pourraient atténuer les effets de ces conditions extrêmes et soutenir la récupération physique représentent un besoin non satisfait important pour la communauté opérationnelle de NSW.

L'ocytocine (OT) a un large éventail d'actions à la fois localement dans le cerveau et périphériquement, y compris le muscle squelettique et un certain nombre de cibles périphériques. L'OT peut atténuer les réponses au stress cardiovasculaire aigu, tandis que l'exposition chronique à l'OT peut réduire le risque de MCV et d'autres maladies chroniques via des effets anti-inflammatoires et l'atténuation du stress oxydatif mitochondrial. Ces effets peuvent être médiés par l'activation classique du ligand-récepteur étant donné l'expression abondante du récepteur de l'ocytocine dans les tissus périphériques, ainsi que l'expression locale de l'OT dans les tissus périphériques où il est susceptible d'agir de manière autocrine. L'OT exogène par administration intranasale est approuvée par la FDA pour un nouveau médicament expérimental (IND) et a été démontrée comme une méthode simple et sûre pour augmenter les concentrations d'OT en circulation qui peuvent augmenter les actions sur les tissus périphériques.

En raison des effets pléiotropes de l'OT sur le métabolisme du corps entier, la thermogenèse, les réponses au stress, la douleur, l'humeur, l'inflammation, l'appétit, le contrôle glycémique, l'homéostasie squelettique et la réparation et la régénération des muscles squelettiques, il existe un intérêt croissant pour l'administration d'OT exogène pour les avantages à la santé humaine, à la performance et à la résilience. Cependant, les mécanismes biologiques par lesquels l'OT exerce des effets spécifiques aux tissus (par exemple, le muscle squelettique) restent mal compris, en particulier chez l'homme.

Ce projet est conçu pour faire progresser de manière significative cette compréhension tout en testant l'hypothèse centrale selon laquelle l'OT administrée par voie intranasale atténue le stress oxydatif et l'inflammation des muscles systémiques et squelettiques induits par le facteur de stress combiné de l'exercice de nage contre résistance et de l'hyperoxie. Si l'efficacité est démontrée, le livrable ultime serait une thérapie biologique d'appoint facile à administrer, censée améliorer les performances et la résilience des combattants sous-marins. Le projet prévu étendra la recherche actuelle de l'IHMC axée sur le développement de biotechnologies pour améliorer la performance et la résilience humaines. L'hypothèse centrale sera testée via deux objectifs spécifiques - à l'aide d'un essai randomisé rigoureux, en double aveugle, contrôlé par placebo, tirant parti d'une conception de lavage, recrutant N = 40 hommes de 18 à 39 ans.

Objectif spécifique 1. Étudier l'efficacité de l'OT intranasal sur l'atténuation du stress oxydatif systémique et des muscles squelettiques et de l'inflammation induits par le facteur de stress combiné de l'exercice intensif de nage contre résistance et de l'hyperoxie. Les participants seront assignés au hasard avec une distribution 1: 1 à 48 UI d'OT intranasal par rapport à un placebo (solution saline). Les chercheurs testeront les effets d'un traitement intranasal 4x par jour (QID) sur la performance et les réponses au stress inflammatoire et oxydatif aigu à la nage de résistance sous hyperoxie, ainsi que le temps de récupération sur 48 h. Pour évaluer le stress oxydatif sanguin et musculaire, les chercheurs mesureront les enzymes antioxydantes, ainsi que les marqueurs des dommages à l'ADN induits par le stress oxydatif, la carbonylation des protéines et la peroxydation des lipides. L'inflammation systémique sera évaluée via un réseau de cytokines sériques à 7 plex, et l'inflammation musculaire sera évaluée via les voies de signalisation du TNF-a et de l'IL-6.

Objectif spécifique 2. Tirer parti des stratégies de cartographie moléculaire éprouvées pour identifier les transducteurs moléculaires clés susceptibles d'entraîner les effets de l'OT intranasal sur le stress oxydatif systémique et musculaire et l'inflammation tout au long des 48 h de récupération. Compte tenu de la rareté des données sur les mécanismes par lesquels l'OT exogène exerce ses effets, les chercheurs adopteront une approche de découverte pour identifier de nouveaux réseaux et voies moléculaires qui sont régulés de manière différentielle par l'OT par rapport au placebo lors de la récupération après un exercice intensif de nage en résistance sous hyperoxie. Pour ce faire, les chercheurs effectueront une modélisation à plusieurs niveaux qui intègre les données de la métabolomique, de la transcriptomique (séquençage des ARN longs et petits du plasma sanguin et des muscles) et le séquençage des miARN des vésicules extracellulaires (VE) circulantes.

Si l'OT intranasal démontre son efficacité, le produit livrable serait une thérapie biologique d'appoint qui atténue le stress oxydatif et améliore les performances pendant et la récupération de la natation de résistance sous hyperoxie.