Oxytocine voor oxidatieve stress en ontstekingen

Exploitanten van Naval Special Warfare (NSW) worden blootgesteld aan uiteenlopende extreme omgevingsomstandigheden en intense fysieke eisen. Naast het inademen van hoge druk en hyperoxische gassen op diepte, hebben langdurige onderdompeling in koud water en onvoldoende herstel van aanhoudende fysieke inspanning een negatieve invloed op de individuele en teamprestaties. Biotechnologieën die de effecten van deze extreme omstandigheden kunnen verzachten en fysiek herstel kunnen ondersteunen, vormen een belangrijke onvervulde behoefte voor de operationele gemeenschap van NSW.

Oxytocine (OT) heeft een breed scala aan acties, zowel lokaal in de hersenen als perifeer, inclusief skeletspieren en een aantal perifere doelen. OT kan acute cardiovasculaire stressreacties verzwakken, terwijl chronische OT-blootstelling het risico op HVZ en andere chronische ziekten kan verminderen via ontstekingsremmende effecten en verzwakking van mitochondriale oxidatieve stress. Deze effecten kunnen worden gemedieerd door klassieke ligandreceptoractivering gezien de overvloedige expressie van de oxytocinereceptor in perifere weefsels, samen met lokale expressie van OT in perifere weefsels waar het waarschijnlijk op een autocriene manier werkt. Exogene OT via intranasale toediening is door de FDA Investigational New Drug (IND) goedgekeurd en is aangetoond als een gemakkelijke en veilige methode om circulerende OT-concentraties te verhogen die de werking op perifere weefsels kunnen versterken.

Vanwege de pleiotrope effecten van OT op het metabolisme van het hele lichaam, thermogenese, stressreacties, pijn, stemming, ontsteking, eetlust, glykemische controle, skelethomeostase en herstel en regeneratie van skeletspieren, is er toenemende belangstelling voor de toediening van exogene OT voor voordelen voor de menselijke gezondheid, prestaties en veerkracht. De biologische mechanismen waarmee OT weefselspecifieke effecten uitoefent (bijvoorbeeld skeletspieren) blijven echter slecht begrepen, vooral bij mensen.

Dit project is ontworpen om dit begrip aanzienlijk te verbeteren en tegelijkertijd de centrale hypothese te testen dat intranasaal toegediende OT systemische en skeletspieroxidatieve stress en ontsteking verzwakt die wordt veroorzaakt door de gecombineerde stressor van weerstand zwemmen en hyperoxie. Als de werkzaamheid wordt aangetoond, zou het uiteindelijke resultaat een gemakkelijk toe te dienen, aanvullende biologische therapie zijn die naar verwachting de prestaties en veerkracht van onderzeese oorlogsjagers zal verbeteren. Het geplande project zal het huidige IHMC-onderzoek uitbreiden dat gericht is op de ontwikkeling van biotechnologieën om de menselijke prestaties en veerkracht te verbeteren. De centrale hypothese zal worden getest via twee specifieke doelen - met behulp van een rigoureuze, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie met een wash-in-ontwerp, waarbij N=40 mannen van 18-39 jaar werden ingeschreven.

Specifiek doel 1. Om de werkzaamheid van intranasale OT te onderzoeken op het verzwakken van systemische en skeletspieroxidatieve stress en ontsteking veroorzaakt door de gecombineerde stressfactor van intensieve zwemtraining met weerstand en hyperoxie. Deelnemers worden willekeurig toegewezen met een 1:1 verdeling tot 48 IE intranasale OT vs. placebo (zoutoplossing). Onderzoekers zullen de effecten testen van 4x per dag (QID) intranasale behandeling op de prestaties en de acute inflammatoire en oxidatieve stressreacties op weerstandszwemmen onder hyperoxie, samen met het tijdsverloop van herstel gedurende 48 uur. Om oxidatieve stress in bloed en spieren te beoordelen, zullen onderzoekers antioxidant-enzymen meten, samen met markers van door oxidatieve stress veroorzaakte DNA-schade, eiwitcarbonylering en lipideperoxidatie. Systemische ontsteking zal worden beoordeeld via een 7-plex serumcytokine-array en spierontsteking zal worden beoordeeld via de TNF-a- en IL-6-signaleringsroutes.

Specifiek doel 2. Gebruikmaken van bewezen moleculaire mappingstrategieën om belangrijke moleculaire transducers te identificeren die waarschijnlijk de effecten van intranasale OT op systemische en spieroxidatieve stress en ontsteking veroorzaken gedurende 48 uur herstel. Gezien het gebrek aan gegevens over mechanismen waarmee exogene OT zijn effecten uitoefent, zullen de onderzoekers een ontdekkingsbenadering volgen om nieuwe moleculaire netwerken en paden te identificeren die differentieel worden gereguleerd door OT versus placebo tijdens herstel van een intensieve zwemtraining met weerstand onder hyperoxie. Om dit te bereiken zullen de onderzoekers multi-level modellering uitvoeren die gegevens van metabolomics, transcriptomics (zowel lange als kleine RNA-sequencing van bloedplasma en spier) en miRNA-sequencing van circulerende extracellulaire blaasjes (EV's) integreert.

Als intranasale OT werkzaamheid aantoont, zou het resultaat een aanvullende biologische therapie zijn die oxidatieve stress vermindert en de prestaties verbetert tijdens en herstel van weerstandszwemmen onder hyperoxie.