Окситоцин при окислительном стрессе и воспалении

Операторы военно-морского специального назначения (NSW) подвергаются воздействию различных экстремальных условий окружающей среды и интенсивных физических нагрузок. В дополнение к дыханию под высоким давлением и гипероксическими газами на глубине, длительное погружение в холодную воду и неадекватное восстановление после длительных физических нагрузок негативно сказываются на индивидуальной и командной производительности. Биотехнологии, которые могли бы смягчить последствия этих экстремальных условий, а также способствовать физическому восстановлению, представляют собой серьезную неудовлетворенную потребность оперативного сообщества Нового Южного Уэльса.

Окситоцин (ОТ) обладает широким спектром действия как локально в головном мозге, так и на периферии, включая скелетные мышцы и ряд периферических мишеней. ОТ может ослаблять острые сердечно-сосудистые стрессовые реакции, в то время как хроническое воздействие ОТ может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и других хронических заболеваний за счет противовоспалительного действия и ослабления митохондриального окислительного стресса. Эти эффекты могут быть опосредованы классической активацией лиганд-рецептора, учитывая обильную экспрессию рецептора окситоцина в периферических тканях, наряду с локальной экспрессией ОТ в периферических тканях, где он, вероятно, действует аутокринным образом. Экзогенный ОТ посредством интраназального введения одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (IND) и был продемонстрирован как простой и безопасный метод увеличения концентрации циркулирующих ОТ, которые могут усиливать действие на периферические ткани.

Из-за плейотропного воздействия ОТ на метаболизм всего тела, термогенез, реакции на стресс, боль, настроение, воспаление, аппетит, гликемический контроль, скелетный гомеостаз, восстановление и регенерацию скелетных мышц, возрастает интерес к назначению экзогенных ОТ для получения преимуществ. для здоровья, работоспособности и устойчивости человека. Однако биологические механизмы, с помощью которых ОТ оказывает тканеспецифическое действие (например, на скелетные мышцы), остаются малоизученными, особенно у людей.

Этот проект разработан, чтобы значительно продвинуть это понимание при проверке центральной гипотезы о том, что интраназальное введение ОТ ослабляет системный и скелетно-мышечный окислительный стресс и воспаление, вызванное комбинированным стрессором плавательных упражнений с отягощениями и гипероксии. Если эффективность будет продемонстрирована, конечным результатом станет легко управляемая дополнительная биологическая терапия, которая, как ожидается, повысит производительность и устойчивость подводных боевых истребителей. Запланированный проект расширит текущие исследования IHMC, направленные на разработку биотехнологий для повышения работоспособности и устойчивости человека. Центральная гипотеза будет проверена с помощью двух конкретных целей — с использованием строгого двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с использованием промывочного дизайна с участием N = 40 мужчин в возрасте 18–39 лет.

Конкретная цель 1. Исследовать эффективность интраназального ОТ в отношении ослабления системного и скелетно-мышечного окислительного стресса и воспаления, вызванного комбинированным стрессором, состоящим из интенсивных упражнений, плавания с отягощениями и гипероксии. Участники будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 к 48 МЕ интраназальной ОТ по сравнению с плацебо (физиологическим раствором). Исследователи проверят влияние интраназального лечения 4 раза в день (QID) на работоспособность и реакцию острого воспалительного и окислительного стресса на плавание с сопротивлением в условиях гипероксии, а также на время восстановления в течение 48 часов. Для оценки окислительного стресса в крови и мышцах исследователи будут измерять антиоксидантные ферменты, а также маркеры повреждения ДНК, вызванного окислительным стрессом, карбонилирование белков и перекисное окисление липидов. Системное воспаление будет оцениваться с помощью массива цитокинов сыворотки из 7 плексов, а воспаление мышц будет оцениваться с помощью сигнальных путей TNF-α и IL-6.

Конкретная цель 2. Использовать проверенные стратегии молекулярного картирования для выявления ключевых молекулярных преобразователей, которые, вероятно, вызывают любые эффекты интраназального ОТ на системный и мышечный окислительный стресс и воспаление в течение 48 часов после выздоровления. Учитывая нехватку данных о механизмах, с помощью которых экзогенная ОТ оказывает свое действие, исследователи будут использовать исследовательский подход для выявления новых молекулярных сетей и путей, которые по-разному регулируются ОТ по сравнению с плацебо во время восстановления после интенсивных упражнений в плавании с сопротивлением в условиях гипероксии. Для этого исследователи будут выполнять многоуровневое моделирование, объединяющее данные метаболомики, транскриптомики (секвенирование как длинных, так и малых РНК из плазмы крови и мышц) и секвенирование микроРНК циркулирующих внеклеточных везикул (EV).

Если интраназальная ОТ продемонстрирует эффективность, результатом станет дополнительная биологическая терапия, которая смягчает окислительный стресс, а также повышает производительность во время и после плавания с сопротивлением в условиях гипероксии.