Oxytocin pro oxidační stres a záněty

Operátoři námořní speciální války (NSW) jsou vystaveni různým extrémním podmínkám prostředí a intenzivním fyzickým nárokům. Kromě dýchání pod vysokým tlakem a hyperoxických plynů v hloubce, dlouhodobé ponoření do studené vody a nedostatečné zotavení z trvalé fyzické námahy negativně ovlivňují výkon jednotlivce a týmu. Biotechnologie, které by mohly zmírnit účinky těchto extrémních podmínek a také podpořit fyzické zotavení, představují významnou neuspokojenou potřebu operační komunity NSW.

Oxytocin (OT) má širokou škálu účinků jak lokálně v mozku, tak periferně včetně kosterního svalstva a řady periferních cílů. OT může zmírnit akutní kardiovaskulární stresové reakce, zatímco chronická expozice OT může snížit riziko KVO a dalších chronických onemocnění prostřednictvím protizánětlivých účinků a zmírnění mitochondriálního oxidačního stresu. Tyto účinky mohou být zprostředkovány klasickou aktivací ligand-receptor za předpokladu hojné exprese oxytocinového receptoru v periferních tkáních spolu s lokální expresí OT v periferních tkáních, kde pravděpodobně působí autokrinním způsobem. Exogenní OT prostřednictvím intranazálního podávání je schválen FDA Investigational New Drug (IND) a byl prokázán jako snadná a bezpečná metoda ke zvýšení koncentrací OT v oběhu, které mohou zvýšit účinek na periferní tkáně.

Vzhledem k pleiotropním účinkům OT na metabolismus celého těla, termogenezi, stresové reakce, bolest, náladu, zánět, chuť k jídlu, glykemickou kontrolu, kosterní homeostázu a opravu a regeneraci kosterního svalstva, vzrůstá zájem o podávání exogenních OT pro výhody. na lidské zdraví, výkonnost a odolnost. Biologické mechanismy, kterými OT uplatňuje tkáňově specifické účinky (např. kosterní sval), však zůstávají špatně pochopeny, zejména u lidí.

Tento projekt je navržen tak, aby významně pokročil v tomto chápání při testování centrální hypotézy, že intranazálně podávané OT zmírňuje systémový a kosterní svalový oxidační stres a zánět vyvolaný kombinovaným stresorem cvičení odporového plavání a hyperoxie. Pokud se prokáže účinnost, konečným výstupem by byla snadno podávaná doplňková biologická terapie, u které se očekává, že zlepší výkon a odolnost podmořských bojovníků. Plánovaný projekt rozšíří současný výzkum IHMC zaměřený na vývoj biotechnologií pro zvýšení lidské výkonnosti a odolnosti. Ústřední hypotéza bude testována prostřednictvím dvou specifických cílů – za použití přísné, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, randomizované studie s využitím „wash-in“ designu, do níž bylo zařazeno N=40 18-39 letých mužů.

Konkrétní cíl 1. Zkoumat účinnost intranazálního OT na zmírnění oxidačního stresu a zánětu systémového a kosterního svalstva vyvolaného kombinovaným stresorem intenzivního cvičení odporového plavání a hyperoxie. Účastníci budou náhodně rozděleni s rozdělením 1:1 na 48 IU intranazální OT vs. placebo (fyziologický roztok). Vyšetřovatelé budou testovat účinky intranazální léčby 4x denně (QID) na výkonnost a akutní zánětlivé a oxidační stresové reakce na odporové plavání při hyperoxii, spolu s časovým průběhem zotavení během 48 hodin. K posouzení oxidativního stresu krve a svalů budou vyšetřovatelé měřit antioxidační enzymy spolu s markery poškození DNA vyvolaného oxidativním stresem, karbonylaci proteinů a peroxidaci lipidů. Systémový zánět bude hodnocen pomocí 7-plex sérového cytokinového pole a svalový zánět bude hodnocen prostřednictvím signálních drah TNF-a a IL-6.

Specifický cíl 2. Využít osvědčené strategie molekulárního mapování k identifikaci klíčových molekulárních převodníků, které pravděpodobně řídí jakékoli účinky intranazální OT na systémový a svalový oxidační stres a zánět během 48 hodin zotavení. Vzhledem k nedostatku údajů o mechanismech, jimiž exogenní OT uplatňuje své účinky, vědci zaujmou objevný přístup k identifikaci nových molekulárních sítí a cest, které jsou rozdílně regulovány OT a placebem během zotavování z intenzivního cvičení odporového plavání při hyperoxii. Aby toho dosáhli, výzkumníci provedou víceúrovňové modelování, které integruje data z metabolomiky, transkriptomiky (sekvenování dlouhé i malé RNA z krevní plazmy a svalů) a sekvenování miRNA cirkulujících extracelulárních vezikul (EV).

Pokud intranazální OT prokáže účinnost, bude dodávat doplňková biologická terapie, která zmírní oxidační stres a také zvýší výkon během a zotavení z rezistentního plavání při hyperoxii.