Oxytocin für oxidativen Stress und Entzündungen

Naval Special Warfare (NSW)-Betreiber sind einer Vielzahl von extremen Umweltbedingungen und intensiven körperlichen Anforderungen ausgesetzt. Zusätzlich zum Einatmen von hohem Druck und hyperoxischen Gasen in der Tiefe wirken sich längeres Eintauchen in kaltes Wasser und eine unzureichende Erholung von anhaltender körperlicher Anstrengung negativ auf die Leistung des Einzelnen und des Teams aus. Biotechnologien, die die Auswirkungen dieser extremen Bedingungen mildern und die körperliche Erholung unterstützen könnten, stellen einen erheblichen ungedeckten Bedarf für die NSW-Betriebsgemeinschaft dar.

Oxytocin (OT) hat ein breites Wirkungsspektrum sowohl lokal im Gehirn als auch peripher, einschließlich Skelettmuskel und eine Reihe von peripheren Zielen. OT kann akute kardiovaskuläre Stressreaktionen abschwächen, während eine chronische OT-Exposition das Risiko von CVD und anderen chronischen Erkrankungen durch entzündungshemmende Wirkungen und Abschwächung von mitochondrialem oxidativem Stress verringern kann. Diese Wirkungen können durch klassische Liganden-Rezeptor-Aktivierung vermittelt werden, da der Oxytocin-Rezeptor in peripheren Geweben reichlich exprimiert wird, zusammen mit lokaler Expression von OT in peripheren Geweben, wo es wahrscheinlich auf autokrine Weise wirkt. Exogene OT über intranasale Verabreichung ist von der FDA als Investigational New Drug (IND) zugelassen und hat sich als einfache und sichere Methode erwiesen, um die zirkulierenden OT-Konzentrationen zu erhöhen, die die Wirkung auf peripheres Gewebe verstärken können.

Aufgrund der pleiotropen Wirkungen von OT auf den Ganzkörperstoffwechsel, Thermogenese, Stressreaktionen, Schmerzen, Stimmung, Entzündung, Appetit, glykämische Kontrolle, Skeletthomöostase und Skelettmuskelreparatur und -regeneration besteht ein zunehmendes Interesse an der Verabreichung von exogenem OT zum Nutzen auf die menschliche Gesundheit, Leistungsfähigkeit und Belastbarkeit. Die biologischen Mechanismen, durch die OT gewebespezifische Wirkungen ausübt (z. B. Skelettmuskulatur), bleiben jedoch weitgehend unverstanden, insbesondere beim Menschen.

Dieses Projekt soll dieses Verständnis erheblich verbessern und gleichzeitig die zentrale Hypothese testen, dass intranasal verabreichtes OT systemischen und oxidativen Stress und Entzündungen der Skelettmuskulatur abschwächt, die durch den kombinierten Stressor von Widerstandsschwimmen und Hyperoxie induziert werden. Wenn die Wirksamkeit nachgewiesen wird, wäre das ultimative Ergebnis eine einfach zu verabreichende, begleitende biologische Therapie, von der erwartet wird, dass sie die Leistung und Widerstandsfähigkeit von Unterwasserkriegskämpfern verbessert. Das geplante Projekt wird die aktuelle IHMC-Forschung erweitern, die sich auf die Entwicklung von Biotechnologien zur Verbesserung der menschlichen Leistungsfähigkeit und Belastbarkeit konzentriert. Die zentrale Hypothese wird anhand von zwei spezifischen Zielen getestet – unter Verwendung einer rigorosen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie, die ein Wash-in-Design nutzt und N = 40 18-39-jährige Männer einschreibt.

Spezifisches Ziel 1. Es sollte die Wirksamkeit von intranasaler OT auf die Abschwächung von systemischem und oxidativem Stress und Entzündungen der Skelettmuskulatur untersucht werden, die durch den kombinierten Stressor aus intensivem Widerstandsschwimmen und Hyperoxie induziert werden. Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip mit einer 1:1-Verteilung auf 48 IE intranasale OT vs. Placebo (Kochsalzlösung) zugewiesen. Die Forscher werden die Auswirkungen einer intranasalen Behandlung mit 4x täglich (QID) auf die Leistung und die akuten entzündlichen und oxidativen Stressreaktionen auf das Widerstandsschwimmen unter Hyperoxie sowie den Zeitverlauf der Erholung über 48 Stunden testen. Um den oxidativen Stress im Blut und in den Muskeln zu beurteilen, messen die Ermittler antioxidative Enzyme zusammen mit Markern für durch oxidativen Stress verursachte DNA-Schäden, Proteincarbonylierung und Lipidperoxidation. Die systemische Entzündung wird über ein 7-Plex-Serum-Zytokin-Array bewertet, und die Muskelentzündung wird über die TNF-a- und IL-6-Signalwege bewertet.

Spezifisches Ziel 2. Nutzung bewährter molekularer Kartierungsstrategien zur Identifizierung wichtiger molekularer Transducer, die wahrscheinlich alle Auswirkungen der intranasalen OT auf systemischen und oxidativen Muskelstress und Entzündungen während der 48-stündigen Genesung beeinflussen. Angesichts des Mangels an Daten zu Mechanismen, durch die exogene OT ihre Wirkungen ausübt, werden die Forscher einen Entdeckungsansatz verfolgen, um neue molekulare Netzwerke und Signalwege zu identifizieren, die während der Erholung von einer intensiven Widerstandsschwimmübung unter Hyperoxie von OT gegenüber Placebo unterschiedlich reguliert werden. Um dies zu erreichen, werden die Forscher eine mehrstufige Modellierung durchführen, die Daten aus Metabolomik, Transkriptomik (sowohl lange als auch kleine RNA-Sequenzierung aus Blutplasma und Muskel) und miRNA-Sequenzierung von zirkulierenden extrazellulären Vesikeln (EVs) integriert.

Wenn die intranasale OT Wirksamkeit zeigt, wäre das Ergebnis eine ergänzende biologische Therapie, die oxidativen Stress abschwächt sowie die Leistung während und die Erholung vom Widerstandsschwimmen unter Hyperoxie verbessert.