JAK-inhibiittorin teho ja turvallisuus anti-MDA5-vasta-ainepositiivisten dermatomyosiittipotilaiden hoidossa

Dermatomyosiitti (DM) on idiopaattinen tulehduksellinen myopatia, jolle on tunnusomaista krooninen tulehdus ihossa ja lihaksessa. Anti-melanooman erilaistumiseen liittyvä geeni5 (Anti-MDA5) -vasta-ainepositiivinen DM on DM:n alatyyppi, joka on yleisempi Itä-Aasiassa, jossa esiintyy usein ihovaurioita, kliinisesti amyopaattista ja interstitiaalista keuhkosairautta. Noin 42–100 %:lle potilaista, joilla on Anti-MDA5+ DM, kehittyy nopeasti etenevä interstitiaalinen keuhkosairaus (RPILD) ja seurauksena on hengitysvajaus. Kuolleisuus on jopa 40 % 6 kuukauden sisällä. Lisäksi kaikki potilaat, joilla on anti-MDA5+ DM, eivät reagoi perinteiseen hoitostrategiaan, ja useimmat potilaat ovat vastustuskykyisiä immunosuppressiiviselle hoidolle, mukaan lukien suuriannoksisten glukokortikoidien (GC) ja immunosuppressanttien, kuten syklosporiinin, takrolimuusin tai syklofosfamidin, yhdistelmä. RP-ILD on kuitenkin edelleen pääasiallinen kuolemaan johtavan hengitysvajauksen aiheuttama kuolinsyy. Siksi Anti-MDA5+ DM -potilaiden hoito on haastavaa. Useiden sytokiinien liiallisella tuotannolla on ratkaiseva rooli ILD:n aiheuttamien anti-MDA5+ DM -potilaiden kehittymisessä. Hyperferritinemia on huonon ennusteen ennustaja. Muita poikkeavuuksia olivat lymfopenia, lisääntynyt erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR) ja kohonnut seerumin interleukiini-18 (IL-18). Lisäksi verrattuna anti-MDA5-DM-potilaisiin seerumin interferoni-α(IFN-α) -pitoisuus kasvoi Anti-potilailla. -MDA5+ DM-potilaat, joilla on RP-ILD. Siksi useiden sytokiinien salpauksesta voi tulla uusi kohde tämän taudin hoidossa. Jakinibs on Janus-kinaasin (JAK) estäjä, joka salpaa useita sytokiinejä, kuten tyypin I ja tyypin II IFN:ää. Muutamat tutkimukset ovat raportoineet positiivisen vasteen JAK-estäjälle Anti-MDA5+ DM:ssä. Kazuhiro et ai. raportoi vuonna 2018, että JAK-inhibiittori tofasitinibi saattaa olla tehokas hoitovaihtoehto korkeariskisille amyopaattisen dermatomyosiitti (ADM) -ILD-potilaille tavanomaisen hoidon epäonnistumisen jälkeen, mutta tapausten määrä on liian pieni. Ja äskettäin julkaistu paperi osoitti, että tofasitinibin suuri teho parantaa anti-MDA5-positiivisten varhaisen vaiheen ADM-ILD-potilaiden eloonjäämistä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida JAK-estäjien tehoa ja turvallisuutta anti-MDA5-positiivisten potilaiden hoidossa. MDA5+ DM -potilaat ja arvioida JAK-estäjien vaikutusta näiden potilaiden B-soluihin, jotta saataisiin uusi kohde ja teoreettinen perusta anti-MDA5+ DM:n hoidolle. Tämä oli yksihaarainen avoin pilottihavaintotutkimus. . Potilaat saivat glukokortikoideja (0,8-1 mg/kg/vrk) ja yhdistelmänä tofasitinibin kanssa (annoksena 5 mg kahdesti vuorokaudessa). Inaktiivisen sairauden määriteltiin täyttävän seuraavat kolme kriteeriä: CK≤200U/L, lääkärin visuaalinen analoginen asteikko (VAS) = 0 ja myosiittisairauden aktiivisuuden arvioinnin visuaaliset analogiset asteikot (MYOACT) pisteet = 0. Muuten sairauden katsottiin olevan aktiivinen. Ensisijainen päätetapahtuma oli hoitoon vastanneiden lukumäärä kokonaisparannuspisteen (TIS) mukaan, joka määriteltiin American College of Rheumatologyn (ACR) - European League Against Rheumatism (EULAR) kliinisen kriteerin mukaisesti. vaste aikuisten DM/polymyosiittiin (PM) 12 kuukauden tofasitinibihoidon jälkeen. TIS (0-100), joka määritetään summaamalla pisteet kussakin kansainvälisessä myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) -ydinjoukossa (CSM). Minimaalisen, kohtalaisen ja suuren parannuksen kynnysarvot olivat ≥20, ≥40 ja ≥60 pistettä TIS:ssä. Toissijaisiin päätepisteisiin kuuluivat turvallisuustoimenpiteet ja muutos lähtötasosta seuraavassa indeksissä: ennustetun FVC:n prosenttiosuus (FVC % ennustettu) ja ennustetun DLCO:n prosenttiosuus (DLCO % ennustettu), ferritiinitaso, perifeeristen lymfosyyttien alajoukot.