Effekten og sikkerheten til JAK-hemmere i behandling av anti-MDA5-antistoffpositive dermatomyosittpasienter

Dermatomyositt (DM) er en idiopatisk inflammatorisk myopati karakterisert ved kronisk betennelse i hud og muskler. Anti-melanomdifferensieringsassosiert gen5 (Anti-MDA5) antistoffpositiv DM er en undertype av DM som er hyppigere i Øst-Asia, som ofte har hudlesjon, klinisk amyopatisk og interstitiell lungesykdom. Omtrent 42 %-100 % av pasientene med Anti-MDA5+ DM utvikler raskt progressiv interstitiell lungesykdom (RPILD) og resulterer i respirasjonssvikt. Dødeligheten er så høy som 40 % innen 6 måneder. I tillegg er det ikke alle pasienter med Anti-MDA5+ DM som reagerer på tradisjonell behandlingsstrategi, og de fleste av pasientene er resistente mot immunsuppressiv terapi inkludert en kombinasjon av høydose glukokortikoider (GC) og immunsuppressiva som ciklosporin, takrolimus eller cyklofosfamid. Imidlertid er RP-ILD fortsatt den viktigste dødsårsaken på grunn av dødelig respirasjonssvikt. Derfor er behandling av Anti-MDA5+ DM-pasienter utfordrende. Den overdrevne produksjonen av flere cytokiner spiller en avgjørende rolle i utviklingen av Anti-MDA5+ DM-pasienter komplisert med ILD. Hyperferritinemi er en prediktor for dårlig prognose. Andre abnormiteter inkluderte lymfopeni, økt erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) og forhøyet seruminterleukin-18 (IL-18). Sammenlignet med Anti-MDA5-DM-pasienter økte dessuten seruminterferon--α(IFN-α)-konsentrasjonen i anti -MDA5+ DM-pasienter med RP-ILD. Derfor kan blokkering av flere cytokiner bli et nytt mål for behandlingen av denne sykdommen. Jakinibs er en Janus kinase (JAK) hemmer som blokkerer en rekke cytokiner, som type I og type II IFN. Få studier har rapportert en positiv respons på JAK-hemmer for Anti-MDA5+ DM. Kazuhiro et al. rapporterte i 2018 at JAK-hemmer tofacitinib kan være et effektivt behandlingsalternativ for høyrisiko amyopatisk dermatomyositt (ADM) -ILD-pasienter etter svikt i konvensjonell behandling, men antallet tilfeller er for lite. Og en fersk artikkel viste at stor effekt av tofacitinib for forbedring av overlevelse av anti-MDA5-positive tidlig stadium ADM-ILD-pasienter. Målet med denne studien er å evaluere effektiviteten og sikkerheten til JAK-hemmere i behandlingen av anti- MDA5+ DM-pasienter, og for å evaluere effekten av JAK-hemmere på B-celler til disse pasientene, for å gi et nytt mål og teoretisk grunnlag for behandling av anti-MDA5+ DM. Dette var en enarms åpen pilotobservasjonsstudie . Pasientene fikk glukokortikoider (0,8 mg-1 mg/kg/dag) og en kombinasjon med tofacitinib (i en dose på 5 mg to ganger daglig). Inaktiv sykdom ble definert som å oppfylle følgende tre kriterier: CK≤200U/L, leges visuelle analoge skala(VAS) =0, og myositt sykdomsaktivitetsvurdering visuelle analoge skalaer (MYOACT) skårer =0. Ellers ble sykdomstilstanden ansett for å være aktiv. Det primære endepunktet var antall respondere etter total forbedringsscore (TIS), som er definert i henhold til 2016 American College of Rheumatology(ACR)-European League Against Rheumatism(EULAR) Criteria for kliniske respons for voksen DM/polymyositt(PM), etter behandling med tofacitinib i 12 måneder. En TIS (0-100), bestemt ved å summere poengsummene i hvert kjernesettmål (CSM) for International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS). Terskler for minimal, moderat og stor forbedring var ≥20, ≥40 og ≥60 poeng i TIS. Sekundære endepunkter inkluderte sikkerhetstiltak og endring fra baseline i følgende indeks: prosentandel av predikert FVC (FVC % predikert) og prosentandel av predikert DLCO (DLCO % predikert), ferritinnivået, perifere lymfocyttundergrupper.