De werkzaamheid en veiligheid van JAK-remmer bij de behandeling van anti-MDA5 antilichaam-positieve dermatomyositispatiënten

Dermatomyositis (DM) is een idiopathische inflammatoire myopathie die wordt gekenmerkt door chronische ontsteking in de huid en spieren. Anti-melanoomdifferentiatie-geassocieerd gen5 (Anti-MDA5) antilichaam-positieve DM is een subtype van DM dat vaker voorkomt in Oost-Azië, dat vaak huidlaesie, klinisch amyopathische en interstitiële longziekte vertoont. Ongeveer 42%-100% van de patiënten met anti-MDA5+ DM ontwikkelen snel progressieve interstitiële longziekte (RPILD) en leiden tot respiratoire insufficiëntie. De mortaliteit is binnen 6 maanden maar liefst 40%. Bovendien reageert niet elke patiënt met anti-MDA5+ DM op de traditionele behandelingsstrategie en zijn de meeste patiënten resistent tegen immunosuppressieve therapie, waaronder een combinatie van hoge doses glucocorticoïden (GC's) en immunosuppressiva zoals ciclosporine, tacrolimus of cyclofosfamide. RP-ILD is echter nog steeds de belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van fatale respiratoire insufficiëntie. Daarom is de behandeling van anti-MDA5+ DM-patiënten een uitdaging. De overmatige productie van meerdere cytokines speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van anti-MDA5+ DM-patiënten die gecompliceerd zijn door ILD. Hyperferritinemie is een voorspeller van een slechte prognose. Andere afwijkingen waren onder meer lymfopenie, verhoogde bezinkingssnelheid van erytrocyten (ESR) en verhoogd serum interleukine-18 (IL-18). -MDA5+ DM-patiënten met RP-ILD. Daarom kan het blokkeren van meerdere cytokines een nieuw doelwit worden voor de behandeling van deze ziekte. Jakinibs is een Januskinase (JAK)-remmer die een verscheidenheid aan cytokines blokkeert, zoals type I en type II IFN. Er zijn maar weinig onderzoeken die een positieve respons op JAK-remmer voor anti-MDA5+ DM hebben gemeld. Kazuhiro et al. meldde in 2018 dat JAK-remmer tofacitinib een effectieve behandelingsoptie kan zijn voor amyopathische dermatomyositis (ADM) -ILD-patiënten met een hoog risico nadat conventionele behandeling heeft gefaald, maar het aantal gevallen is te klein. En een recent artikel toonde aan dat de grote werkzaamheid van tofacitinib voor de verbetering van de overleving van anti-MDA5-positieve ADM-ILD-patiënten in een vroeg stadium. Het doel van deze studie is het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van JAK-remmers bij de behandeling van anti- MDA5+ DM-patiënten, en om het effect van JAK-remmers op B-cellen van deze patiënten te evalueren, om zo een nieuw doelwit en een nieuwe theoretische basis te bieden voor de behandeling van anti-MDA5+ DM. Dit was een eenarmige open-label pilot-observatiestudie . Patiënten kregen glucocorticoïden (0,8 mg-1 mg/kg/dag) en een combinatie met tofacitinib (bij een dosis van 5 mg tweemaal daags). Inactieve ziekte werd gedefinieerd als het voldoen aan de volgende drie criteria: CK≤200U/L, arts visuele analoge schaal (VAS) =0, en myositis ziekteactiviteit beoordeling visuele analoge schalen (MYOACT) scores =0. Anders werd de ziekte als actief beschouwd. Het primaire eindpunt was het aantal responders op basis van de totale verbeteringsscore (TIS), die werd gedefinieerd volgens 2016 American College of Rheumatology(ACR)-European League Against Rheumatism(EULAR) Criteria voor klinische respons voor volwassen DM/polymyositis (PM), na behandeling met tofacitinib gedurende 12 maanden. Een TIS (0-100), bepaald door het optellen van scores in elke International Myositis Assessment and Clinical Studies Group (IMACS) kernsetmetingen (CSM). Drempelwaarden voor minimale, matige en grote verbetering waren ≥20, ≥40 en ≥60 punten in de TIS. Secundaire eindpunten omvatten veiligheidsmaatregelen en verandering ten opzichte van baseline in de volgende index: percentage voorspelde FVC (FVC % voorspeld) en percentage voorspelde DLCO (DLCO% voorspeld), het ferritinegehalte, subgroepen van perifere lymfocyten.