Tutkimus, jossa arvioitiin useiden itrakonatsolin, fenytoiinin ja paroksetiiniannosten vaikutusta poziotinibin kerta-annoksen farmakokinetiikkaan terveillä aikuisilla

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

• Terve, aikuinen, mies tai nainen (vain ei-hedelmöittyvä), 18-55-vuotias.
• Painoindeksi (BMI) ≥ 18,0 ja ≤ 32,0 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2) seulonnassa ja vähimmäispaino 50,0 kg ja enimmäispaino 100,0 kg seulonnassa.
• Jatkuva tupakoimaton, joka ei ole käyttänyt nikotiinia sisältäviä tuotteita vähintään 3 kuukauteen ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuksen ajan.
• Lääketieteellisesti terve, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä löydöksiä sairaushistoriasta, fyysisestä tutkimuksesta, 12-kytkentäisen EKG:n, elintoimintojen ja laboratorioarvioiden perusteella.
• Naisen on oltava vain ei-hedelmöitysikäinen, ja hänen on oltava steriloitu vähintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä annostusta, tai
• Postmenopausaalisilla naisilla tulee olla amenorrea vähintään 1 vuoden ajan ennen ensimmäistä annosta.
• Miespuolisen osallistujan, jolle ei ole tehty vasektomia, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien kumppanien kanssa tutkimuksen aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen.
• Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan informed Consent Form (ICF) -lomakkeen ja noudattamaan kliinistä protokollaa, tutkimusmenettelyjä ja rajoituksia.
• Vain osa 1: Osallistujan on oltava voimakas CYP2D6-metabolia tai heikko CYP2D6-metabolia, mikä on määritetty voimassa olevalla genotyypitysmenetelmällä.
• Vain osa 2: Osallistuja ei saa olla heikko CYP2C9- ja CYP2C19-metabolia kelvollisella genotyypitysmenetelmällä määritettynä, ja hänen on oltava voimakas CYP2D6-metabolia validilla genotyypitysmenetelmällä määritettynä.
• Vain osa 3: Osallistujan on oltava voimakas CYP2D6-metabolia, joka on määritetty voimassa olevalla genotyypitysmenetelmällä.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

• Minkä tahansa metabolisen, allergisen, dermatologisen, maksan, munuaisten, hematologisen, keuhko-, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, neurologisen, hengityselinten, endokriinisen tai psykiatrisen häiriön merkittävä historia tai kliininen ilmentymä PI:n (tai valtuutetun) määrittämänä.
• Anamneesissa kehittyvä tai vakiintunut akuutti tapahtuma tai infektio seulontaan edeltäneiden 2 viikon aikana.
• Aiempi merkittävä yliherkkyys tai idiosynkraattinen reaktio poziotinibille, itrakonatsolille, fenytoiinille, paroksetiinille tai vastaaville lääkkeille, ruoalle tai muille aineille.
• Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta, joka saattaa mahdollisesti muuttaa tutkittavien lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä PI:n (tai nimetyn henkilön) mielestä.
• Alkoholismi tai huumeiden/kemikaalien väärinkäyttö tai esiintyminen kahden vuoden sisällä ennen sisäänkirjautumista.
• Naispuoliset osallistujat, joilla on positiivinen raskaustestitulos tai jotka imettävät.
• Positiiviset virtsan huume- tai alkoholitestitulokset seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
• Positiivinen hepatiittipaneeli (hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti C -virus (HCV) ja/tai positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi seulonnassa. Automaattinen refleksi Differentiaali- ja ribonukleiinihappotesti suoritetaan reaktiivisen vasta-aine-/antigeeniseulonnan yhteydessä.
• Istuvan verenpaine on alle 90/40 elohopeamillimetriä (mmHg) tai suurempi kuin 140/90 mmHg seulonnassa.
• Istuvan syke on alhaisempi kuin 40 lyöntiä minuutissa (bpm) tai yli 99 lyöntiä minuutissa seulonnassa.
• QT-aika Friderician korjauksella (QTcF) on > 450 millisekuntia (ms) (miehet) tai > 470 ms (naiset).

• Ei voi pidättäytyä tai ennakoi käyttää:

  • Kaikki lääkkeet, mukaan lukien reseptilääkkeet ja ilman reseptiä saatavat lääkkeet, rohdosvalmisteet tai vitamiinilisät alkaen 14 päivää ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuksen ajan. Hormonikorvaushoitoa ei sallita.
  • Kaikki lääkkeet, joiden tiedetään olevan CYP3A-, CYP2D6-, CYP2C9- tai CYP2C19-entsyymien estäjiä ja/tai indusoijia; ja/tai P-gp; ja/tai mahahappoa vähentäviä aineita (protonipumpun estäjät, H2-reseptoriantagonistit, antasidit) 28 päivän ajan ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuksen ajan (lukuun ottamatta niitä, jotka vaaditaan osana tutkimusta).
• Hänellä on hyytymistesti (eli protrombiiniaika ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika) normaalien rajojen ulkopuolella seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
• Hänellä on verihiutale-, hemoglobiini- tai hematokriittiarvot, jotka ovat normaalin alarajan alapuolella seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
• Sillä on alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), alkalinen fosfataasi (ALP) tai kokonaisbilirubiini, joka ylittää normaalin ylärajan seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma <90 millilitraa minuutissa (ml/min) seulonnassa.
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Aiempi altistuminen poziotinibille.

• Vain osa 1: Jonkin seuraavista tekijöistä tai esiintymisestä, joita tutkija (tai nimetty henkilö) pitää kliinisesti merkittävänä ja jonka sponsori on vahvistanut:

  • Kammioiden toimintahäiriö tai Torsades de Pointesin riskitekijät (esim. sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, pitkä QT-oireyhtymä suvussa).
  • Korjaamaton hypokalemia (kaliumpitoisuus < 3,7) ja/tai hypomagnesemia (magnesiumtaso < 1,9).
  • Myasthenia gravis.
• Vain osa 2: Aiemmat kohtaukset (lukuun ottamatta yksinkertaisia ​​kuumekohtauksia), epilepsia, vakava päävamma, multippeliskleroosi tai muut tunnetut neurologiset sairaudet, joita tutkija pitää kliinisesti merkittävinä.

• Onko PI:n mielestä itsemurhariski seuraavien kriteerien mukaisesti:

  • Kaikki itsemurhayritykset 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
  • kaikki itsemurhaaikomukset, mukaan lukien suunnitelma tai C-SSRS-vastaus "KYLLÄ" itsemurha-ajatuksille tällä hetkellä tai kolmen kuukauden sisällä.