Eine Studie zur Bewertung der Wirkung mehrerer Dosen von Itraconazol, Phenytoin und Paroxetin auf die Pharmakokinetik von Poziotinib in Einzeldosen bei gesunden erwachsenen Teilnehmern

Wichtige Einschlusskriterien:

• Gesund, erwachsen, männlich oder weiblich (nur im nicht gebärfähigen Alter), 18–55 Jahre alt.
• Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 32,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) beim Screening und ein Mindestgewicht von 50,0 kg und ein Maximalgewicht von 100,0 kg beim Screening.
• Kontinuierlicher Nichtraucher, der mindestens 3 Monate vor der ersten Einnahme und während der gesamten Studie keine nikotinhaltigen Produkte verwendet hat.
• Medizinisch gesund ohne klinisch bedeutsame Befunde aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalfunktionen und Laboruntersuchungen.
• Die Frau darf nur im nicht gebärfähigen Alter sein und muss sich mindestens 6 Monate vor der ersten Dosierung einer Sterilisation unterzogen haben
• Frauen nach der Menopause sollten vor der ersten Einnahme mindestens ein Jahr lang an Amenorrhoe leiden.
• Ein nicht vasektomierter männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für 120 Tage nach der letzten Dosierung eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder bei schwangeren Partnerinnen anzuwenden.
• Kann ein Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen und sich an das klinische Protokoll, die Studienverfahren und Einschränkungen zu halten.
• Nur für Teil 1: Der Teilnehmer muss ein CYP2D6-Extensive-Metabolisierer oder ein CYP2D6-Arme-Metabolisierer sein, wie durch eine gültige Genotypisierungsmethode bestimmt.
• Nur für Teil 2: Der Teilnehmer darf gemäß einer gültigen Genotypisierungsmethode kein langsamer CYP2C9- und CYP2C19-Metabolisierer sein und muss gemäß einer gültigen Genotypisierungsmethode ein CYP2D6-Extensivmetabolisierer sein.
• Nur für Teil 3: Der Teilnehmer muss ein CYP2D6-Extensive-Metabolisierer sein, wie durch eine gültige Genotypisierungsmethode bestimmt.

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder psychiatrischen Störung, wie vom PI (oder Beauftragten) festgelegt.
• Vorgeschichte eines sich entwickelnden oder etablierten akuten Ereignisses oder einer Infektion in den letzten 2 Wochen vor dem Screening.
• Vorgeschichte einer erheblichen Überempfindlichkeit oder eigenwilligen Reaktion auf Poziotinib, Itraconazol, Phenytoin, Paroxetin oder verwandte Medikamente, Nahrungsmittel oder andere Substanzen.
• Jeder chirurgische oder medizinische Zustand innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung, der nach Ansicht des PI (oder seines Beauftragten) möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente verändern kann.
• Vorgeschichte oder Vorliegen von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Check-in.
• Weibliche Teilnehmer mit einem positiven Schwangerschaftstestergebnis oder stillenden Frauen.
• Positive Ergebnisse eines Drogen- oder Alkoholtests im Urin beim Screening oder Check-in.
• Positives Hepatitis-Panel (Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) und/oder positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening. Im Falle eines reaktiven Antikörper-/Antigen-Screenings werden automatische Reflex-Differenzial- und Ribonukleinsäuretests durchgeführt.
• Der Blutdruck im Sitzen beträgt beim Screening weniger als 90/40 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder mehr als 140/90 mmHg.
• Beim Screening liegt die Herzfrequenz im Sitzen unter 40 Schlägen pro Minute (bpm) oder über 99 bpm.
• Das QT-Intervall mit Fridericia-Korrektur (QTcF) beträgt >450 Millisekunden (ms) (Männer) bzw. >470 ms (Frauen).

• Unfähig, darauf zu verzichten oder die Verwendung von Folgendem zu erwarten:

  • Alle Medikamente, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, pflanzlicher Heilmittel oder Vitaminpräparate, beginnend 14 Tage vor der ersten Dosierung und während der gesamten Studie. Eine Hormonersatztherapie ist nicht zulässig.
  • Alle Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Enzyme CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2C19 hemmen und/oder induzieren; und/oder P-gp; und/oder Magensäure reduzierende Mittel (Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor-Antagonisten, Antazida) für 28 Tage vor der ersten Dosierung und während der gesamten Studie (mit Ausnahme derjenigen, die im Rahmen der Studie erforderlich sind).
• Der Gerinnungstest (d. h. Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit) liegt beim Screening oder beim Check-in außerhalb der normalen Bereiche.
• Hat Blutplättchen, Hämoglobin oder Hämatokrit, die beim Screening oder beim Check-in unter der unteren Normgrenze liegen.
• Hat Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) oder Gesamtbilirubin, die beim Screening oder beim Check-in über der Obergrenze des Normalwerts liegen.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance <90 Milliliter pro Minute (ml/min) beim Screening.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosierung.
• Vorherige Exposition gegenüber Poziotinib.

• Nur für Teil 1: Anamnese oder Vorhandensein eines der folgenden, vom Prüfer (oder Beauftragten) als klinisch bedeutsam erachteten und vom Sponsor bestätigten:

  • Ventrikuläre Dysfunktion oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms).
  • Unkorrigierte Hypokaliämie (Kaliumspiegel < 3,7) und/oder Hypomagnesiämie (Magnesiumspiegel < 1,9).
  • Myasthenia gravis.
• Nur für Teil 2: Anamnese von Anfällen (mit Ausnahme einfacher Fieberkrämpfe), Epilepsie, schwerer Kopfverletzung, Multipler Sklerose oder anderen bekannten neurologischen Erkrankungen, die der Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet.

• Ist nach Ansicht des PI gemäß den folgenden Kriterien suizidgefährdet:

  • Alle Selbstmordversuche innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
  • jegliche Selbstmordabsicht, einschließlich eines Plans oder einer C-SSRS-Antwort „JA“ zu Selbstmordgedanken, aktuell oder innerhalb von 3 Monaten.