En studie för att utvärdera effekten av flera doser av itrakonazol, fenytoin och paroxetin på endosfarmakokinetiken för Poziotinib hos friska vuxna deltagare

Viktiga inkluderingskriterier:

• Frisk, vuxen, man eller kvinna (endast av icke-fertil ålder), 18-55 år.
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 32,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) vid screening, och en minimivikt på 50,0 kg och en maximal vikt på 100,0 kg vid screening.
• Kontinuerlig icke-rökare som inte har använt nikotinhaltiga produkter under minst 3 månader före den första dosen och under hela studien.
• Medicinskt frisk utan kliniskt signifikanta fynd från medicinsk historia, fysisk undersökning, 12-avlednings-EKG, vitala tecken och laboratorieutvärderingar.
• Kvinnan måste vara i icke-fertil ålder och måste ha genomgått en steriliseringsprocedur minst 6 månader före den första doseringen, eller
• Postmenopausala kvinnor bör ha amenorré i minst 1 år före den första dosen.
• En manlig deltagare som inte har vasektomiserats måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod med kvinnliga partners i fertil ålder eller med gravida partners under studien och i 120 dagar efter sista doseringen.
• Kunna förstå och villig att underteckna ett Informed Consent Form (ICF) och följa det kliniska protokollet, studieprocedurerna och restriktioner.
• Endast för del 1: Deltagaren måste vara en omfattande CYP2D6-metaboliserare eller CYP2D6-fattig metaboliserare enligt en giltig genotypningsmetod.
• Endast för del 2: Deltagaren får inte vara en CYP2C9 och CYP2C19 dålig metaboliserare enligt en giltig genotypningsmetod och måste vara en CYP2D6 omfattande metaboliserare enligt en giltig genotypningsmetod.
• Endast för del 3: Deltagare måste vara en omfattande CYP2D6-metaboliserare enligt en giltig genotypningsmetod.

Viktiga uteslutningskriterier:

• Betydande historia eller kliniska manifestationer av någon metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, renal, hematologisk, pulmonell, kardiovaskulär, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk, endokrin eller psykiatrisk störning, som bestämts av PI (eller utsedd).
• Historik om en utvecklad eller etablerad akut händelse eller infektion under de senaste 2 veckorna till screening.
• Historik med betydande överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion mot poziotinib, itrakonazol, fenytoin, paroxetin eller relaterade läkemedel, mat eller andra substanser.
• Eventuellt kirurgiskt eller medicinskt tillstånd inom 6 månader före den första doseringen som potentiellt kan förändra absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlen, enligt PI:s (eller utsedd) åsikt.
• Historik eller förekomst av alkoholism eller drog-/kemikaliemissbruk inom 2 år före incheckning.
• Kvinnliga deltagare med positivt graviditetstestresultat eller ammande.
• Positiva urindrog- eller alkoholtestresultat vid screening eller incheckning.
• Positivt hepatitpanel (hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV) och/eller positivt humant immunbristvirus (HIV) test vid screening. Automatisk reflex Differential- och ribonukleinsyratestning kommer att utföras i händelse av en reaktiv antikropp/antigenscreening.
• Sittande blodtryck är mindre än 90/40 millimeter kvicksilver (mmHg) eller högre än 140/90 mmHg vid screening.
• Sittande hjärtfrekvens är lägre än 40 slag per minut (bpm) eller högre än 99 slag per minut vid screening.
• QT-intervall med Fridericias korrigeringsintervall (QTcF) är >450 millisekunder (ms) (män) eller >470 msek (kvinnor).

• Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

  • Alla läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, naturläkemedel eller vitamintillskott som börjar 14 dagar före den första doseringen och under hela studien. Hormonersättningsterapi kommer inte att tillåtas.
  • Alla läkemedel som är kända för att hämma och/eller inducera enzymer CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 eller CYP2C19; och/eller P-gp; och/eller magsyrareducerande medel (protonpumpshämmare, H2-receptorantagonister, antacida) i 28 dagar före den första dosen och under hela studien (förutom de som krävs som en del av studien).
• Har ett koagulationstest (d.v.s. protrombintid och aktiverad partiell tromboplastintid) utanför normala intervall vid screening eller vid incheckning.
• Har blodplättar, hemoglobin eller hematokrit som ligger under den nedre normalgränsen vid screening eller vid incheckning.
• Har alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas (ALP) eller total bilirubin som är högre än den övre normalgränsen vid screening eller vid incheckning.
• Beräknad kreatininclearance <90 milliliter per minut (ml/min) vid screening.
• Deltagande i en annan klinisk studie inom 30 dagar före den första doseringen.
• Tidigare exponering för poziotinib.

• Endast för del 1: Historik eller närvaro av något av följande, bedömt som kliniskt signifikant av utredaren (eller utsedd), och som bekräftats av sponsorn:

  • Ventrikulär dysfunktion eller riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati, familjehistoria med långt QT-syndrom).
  • Okorrigerad hypokalemi (kaliumnivåer < 3,7) och/eller hypomagnesemi (magnesiumnivåer < 1,9).
  • Myasthenia gravis.
• Endast för del 2: Historik av anfall (exklusive enkla feberkramper), epilepsi, allvarlig huvudskada, multipel skleros eller andra kända neurologiska tillstånd som utredaren anser vara kliniskt signifikanta.

• Är i suicidalrisk enligt PI enligt följande kriterier:

  • Alla självmordsförsök inom 12 månader före screening.
  • alla självmordsavsikter inklusive en plan eller C-SSRS-svar med "JA" på självmordstankar för närvarande eller inom 3 månader.