Um estudo para avaliar o efeito de doses múltiplas de itraconazol, fenitoína e paroxetina na farmacocinética de dose única de poziotinibe em participantes adultos saudáveis

Principais Critérios de Inclusão:

• Saudável, adulto, homem ou mulher (apenas sem potencial para engravidar), 18-55 anos de idade.
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 quilograma por metro quadrado (kg/m^2) na triagem e peso mínimo de 50,0 kg e peso máximo de 100,0 kg na triagem.
• Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e durante o estudo.
• Clinicamente saudável, sem achados clinicamente significativos do histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, sinais vitais e avaliações laboratoriais.
• As mulheres devem ter apenas potencial para não engravidar e devem ter sido submetidas a um procedimento de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dosagem, ou
• As mulheres pós-menopáusicas devem ter amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose.
• Um participante do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade com parceiras com potencial para engravidar ou com parceiras grávidas durante o estudo e por 120 dias após a última dose.
• Capaz de compreender e estar disposto a assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e cumprir o protocolo clínico, procedimentos do estudo e restrições.
• Apenas para a Parte 1: O participante deve ser um metabolizador extenso de CYP2D6 ou metabolizador fraco de CYP2D6, conforme determinado por um método de genotipagem válido.
• Somente para a Parte 2: O participante não deve ser um metabolizador fraco de CYP2C9 e CYP2C19 conforme determinado por um método de genotipagem válido e deve ser um metabolizador extenso de CYP2D6 conforme determinado por um método de genotipagem válido.
• Apenas para a Parte 3: O participante deve ser um metabolizador extenso de CYP2D6, conforme determinado por um método de genotipagem válido.

Principais Critérios de Exclusão:

• Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou psiquiátrico, conforme determinado pelo PI (ou designado).
• História de um evento agudo ou infecção em desenvolvimento ou estabelecido nas 2 semanas anteriores à triagem.
• História de hipersensibilidade significativa ou reação idiossincrática a poziotinibe, itraconazol, fenitoína, paroxetina ou medicamentos, alimentos ou outras substâncias relacionadas.
• Qualquer condição cirúrgica ou médica dentro de 6 meses antes da primeira dosagem que possa potencialmente alterar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo, na opinião do PI (ou designado).
• Histórico ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 2 anos anteriores ao check-in.
• Participantes do sexo feminino com teste de gravidez positivo ou lactantes.
• Resultados positivos do teste de drogas ou álcool na urina na triagem ou check-in.
• Painel de hepatite positivo (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV) e/ou teste positivo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem. Reflexo automático Diferencial e teste de ácido ribonucleico serão realizados no caso de uma triagem de anticorpo/antígeno reativo.
• A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 milímetros de mercúrio (mmHg) ou superior a 140/90 mmHg na triagem.
• A frequência cardíaca sentada é inferior a 40 batimentos por minuto (bpm) ou superior a 99 bpm na triagem.
• O intervalo QT com correção de Fridericia (QTcF) é >450 milissegundos (ms) (homens) ou >470 ms (mulheres).

• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

  • Qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos começando 14 dias antes da primeira dosagem e durante todo o estudo. A terapia de reposição hormonal não será permitida.
  • Quaisquer medicamentos conhecidos por serem inibidores e/ou indutores das enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ou CYP2C19; e/ou P-gp; e/ou agentes redutores do ácido gástrico (inibidores da bomba de prótons, antagonistas dos receptores H2, antiácidos) por 28 dias antes da primeira dosagem e ao longo do estudo (exceto aqueles necessários como parte do estudo).
• Tem um teste de coagulação (ou seja, tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada) fora dos intervalos normais na triagem ou no check-in.
• Tem plaquetas, hemoglobina ou hematócrito abaixo do limite inferior do normal na triagem ou no check-in.
• Tem alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) ou bilirrubina total acima do limite superior do normal na triagem ou no check-in.
• Depuração de creatinina estimada <90 mililitros por minuto (mL/min) na triagem.
• Participação em outro estudo clínico dentro de 30 dias antes da primeira dosagem.
• Exposição prévia ao poziotinib.

• Somente para a Parte 1: Histórico ou presença de qualquer um dos seguintes, considerados clinicamente significativos pelo Investigador (ou pessoa designada) e conforme confirmado pelo Patrocinador:

  • Disfunção ventricular ou fatores de risco para Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, história familiar de síndrome do QT longo).
  • Hipocalemia não corrigida (níveis de potássio < 3,7) e/ou hipomagnesemia (níveis de magnésio < 1,9).
  • Miastenia grave.
• Somente para a Parte 2: História de convulsão (excluindo convulsão febril simples), epilepsia, traumatismo craniano grave, esclerose múltipla ou outras condições neurológicas conhecidas que o Investigador considere clinicamente significativas.

• Está em risco de suicídio na opinião do PI de acordo com os seguintes critérios:

  • Qualquer tentativa de suicídio nos 12 meses anteriores à triagem.
  • qualquer intenção suicida, incluindo um plano ou resposta C-SSRS de "SIM" em ideação suicida atualmente ou dentro de 3 meses.