Исследование по оценке влияния многократных доз итраконазола, фенитоина и пароксетина на фармакокинетику однократной дозы позиотиниба у здоровых взрослых участников

Ключевые критерии включения:

• Здоровый, взрослый, мужчина или женщина (только недетородного возраста), 18-55 лет.
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 32,0 кг на квадратный метр (кг/м^2) при скрининге и минимальный вес 50,0 кг и максимальный вес 100,0 кг при скрининге.
• Постоянный некурящий, который не употреблял никотинсодержащие продукты в течение как минимум 3 месяцев до первого приема и на протяжении всего исследования.
• Здоров с медицинской точки зрения, без клинически значимых результатов анамнеза, физического осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, основных показателей жизнедеятельности и лабораторных исследований.
• Женщина должна быть только недетородной и должна пройти процедуру стерилизации не менее чем за 6 месяцев до первой дозы, или
• Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение как минимум 1 года до первого приема препарата.
• Участник мужского пола без вазэктомии должен дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью с партнершами детородного возраста или с беременными партнерами во время исследования и в течение 120 дней после последней дозы.
• Способность понимать и желать подписать форму информированного согласия (ICF) и соблюдать клинический протокол, процедуры исследования и ограничения.
• Только для части 1: участник должен быть активным метаболизатором CYP2D6 или слабым метаболизатором CYP2D6, как определено действительным методом генотипирования.
• Только для Части 2: участник не должен быть слабым метаболизатором CYP2C9 и CYP2C19, как определено действительным методом генотипирования, и должен быть интенсивным метаболизатором CYP2D6, как определено действительным методом генотипирования.
• Только для части 3: участник должен быть активным метаболизатором CYP2D6, как определено действительным методом генотипирования.

Ключевые критерии исключения:

• Значительная история или клиническое проявление любого метаболического, аллергического, дерматологического, печеночного, почечного, гематологического, легочного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, неврологического, респираторного, эндокринного или психического расстройства, как определено PI (или уполномоченным лицом).
• История развивающегося или установленного острого события или инфекции за 2 недели до скрининга.
• История значительной гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на позиотиниб, итраконазол, фенитоин, пароксетин или родственные препараты, продукты питания или другие вещества.
• Любое хирургическое или медицинское состояние в течение 6 месяцев до первого приема, которое потенциально может изменить абсорбцию, распределение, метаболизм или выведение исследуемых препаратов, по мнению ИП (или уполномоченного лица).
• История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение 2 лет до регистрации.
• Участники женского пола с положительным результатом теста на беременность или в период лактации.
• Положительные результаты анализа мочи на наркотики или алкоголь при скрининге или регистрации.
• Положительная панель гепатита (поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или вирус гепатита С (HCV) и/или положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге. В случае скрининга реактивных антител/антигенов будут проводиться автоматические рефлекторные дифференциальные тесты и тесты на рибонуклеиновую кислоту.
• Артериальное давление сидя составляет менее 90/40 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) или более 140/90 мм рт.ст. при скрининге.
• ЧСС в сидячем положении ниже 40 ударов в минуту (уд/мин) или выше 99 ударов в минуту при скрининге.
• Интервал QT с коррекцией Фридериции (QTcF) составляет >450 миллисекунд (мс) (мужчины) или >470 мс (женщины).

• Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

  • Любые лекарства, включая рецептурные и безрецептурные, растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первого приема и на протяжении всего исследования. Заместительная гормональная терапия запрещена.
  • Любые препараты, известные как ингибиторы и/или индукторы ферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19; и/или P-gp; и/или агенты, снижающие кислотность желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) в течение 28 дней до первого приема и на протяжении всего исследования (за исключением тех, которые необходимы в рамках исследования).
• Имеет тест коагуляции (то есть протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время) за пределами нормальных диапазонов при скрининге или при регистрации.
• Тромбоциты, гемоглобин или гематокрит ниже нижнего предела нормы при скрининге или при регистрации.
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина выше верхней границы нормы при скрининге или при регистрации.
• Расчетный клиренс креатинина <90 миллилитров в минуту (мл/мин) при скрининге.
• Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до первого дозирования.
• Предшествующее воздействие позиотиниба.

• Только для Части 1: Наличие в анамнезе любого из следующих признаков, признанных исследователем (или его уполномоченным лицом) клинически значимыми и подтвержденных Спонсором:

  • Желудочковая дисфункция или факторы риска Torsades de Pointes (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
  • Некорректированная гипокалиемия (уровень калия <3,7) и/или гипомагниемия (уровень магния <1,9).
  • Миастения гравис.
• Только для Части 2: Судороги в анамнезе (за исключением простых фебрильных судорог), эпилепсия, тяжелая травма головы, рассеянный склероз или другие известные неврологические состояния, которые Исследователь считает клинически значимыми.

• Имеет суицидальный риск по мнению ИП по следующим критериям:

  • Любые суицидальные попытки в течение 12 месяцев до скрининга.
  • любое суицидальное намерение, включая план или ответ C-SSRS «ДА» на суицидальные мысли в настоящее время или в течение 3 месяцев.