Aurora-kinaasi-inhibiittori LY3295668 yhdistelmänä osimertinibin kanssa pitkälle edenneen tai metastaattisen EGFR-mutantti-ei-squamous-ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon annettuun suostumukseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-levyepiteelinen, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
4. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus.

5. Potilailla tulee olla jokin seuraavista:

   • NSCLC, joka sisältää EGFR Exon 19 -deleetion.
   • NSCLC, joka sisältää EGFR L858R -mutaation. EGFR-deleetio/mutaatio on dokumentoitava Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidulla testillä (joko kudoksesta tai verestä peräisin oleva ctDNA on sallittu).
6. Potilaan on täytynyt saada kolmannen sukupolven EGFR TKI -hoitoa T790M-tilasta riippumatta. Potilaan on täytynyt saada osimertinibihoitoa tai vastaavaa kolmannen sukupolven EGFR TKI:tä, jolla on viranomaishyväksyntä.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-2 (Liite A)
8. Vähintään yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja jota ei ole valittu biopsiaan tutkimuksen seulontajakson aikana, joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla 10 mm:n tai sitä suurempana pisimmältä mittasuhteelta RECIST 1.1:n avulla.
9. Kyky ottaa pillereitä tai kapseleita suun kautta
10. Aiempi hoito sytotoksisella kemoterapialla tai immunoterapialla on sallittu. Enintään 3 riviä aikaisempaa hoitoa sallitaan.

11. Potilailla on oltava riittävä hematologinen, hyytymiskyky, maksan ja munuaisten toiminta. Kaikki laboratoriotutkimukset on hankittava alle 4 viikon kuluttua tutkimukseen saapumisesta. Tämä sisältää:

    • ANC >/= 1500/mm3
    • verihiutaleiden määrä >/=100 000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dl
    • Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (mitattu 24 tunnin virtsankeräyksellä) ≥ 40 ml/minuutti (eli jos seerumin kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN, on suoritettava 24 tunnin virtsakeräys kreatiniinipuhdistuman laskemiseksi) .
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN, suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, jos maksametastaaseja ei ole
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, jos maksametastaaseja esiintyy
12. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Potilaan on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä vähintään kahden viikon ajan ennen tutkimuslääkityksen saamista 3 kuukauden ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat täydellinen ja todellinen seksuaalinen pidättäytyminen, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka eivät ole alttiita lääkkeiden välisille yhteisvaikutuksille (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), medroksiprogesteroniruiskeet (Depo-Provera)), kuparinauhalliset kohdunsisäiset laitteet ja vasektomoitu kumppani. Kaikkia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä tulee käyttää yhdessä kondomin kanssa, kun heidän seksuaalinen mieskumppaninsa käyttää. Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään ne, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanjohdinpoisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisilla (määritelty 12 kuukauden ikääntymättä kuukautisten alkamiseen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä). Naisia ​​pidetään postmenopausaaleina, jos heillä on ollut amenorrea viimeisten 12 kuukauden aikana ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Myös seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset on pätevä: Naiset alle 50-vuotiaat: naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa viimeisten 12 kuukauden aikana tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasojen on myös oltava vaihdevuosien jälkeisellä alueella (laitoksen mukaan). Naiset ≥ 50-vuotiaat: heidän katsotaan olevan postmenopausaaleja, jos heillä on ollut amenorreaa viimeisten 12 kuukauden aikana tai kauemmin kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen tai jos heillä on ollut säteilyn aiheuttama munanpoistoleikkaus viimeisten kuukautisten jälkeen > 1 vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen tai heillä on ollut kirurginen sterilointi joko molemminpuolisella munanpoistolla tai kohdunpoistolla.
13. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Sopivia ehkäisymenetelmiä ovat: ehkäisypillerit (esim. yhdistelmäehkäisytabletit), estesuojaus (esim. kondomi ja siittiöiden torjunta-aine, kohdunkaulan/holvikorkki tai kohdunsisäinen laite) ja raittiutta. Potilaiden ei tule synnyttää lasta 6 kuukauteen tutkimuslääkityksen päättymisen jälkeen. Potilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta annostelun alusta 6 kuukauden ajan tutkimuslääkityksen lopettamisen jälkeen. Jos miespotilaat haluavat synnyttää lapsia, heitä tulee neuvoa järjestämään siittiönäytteiden jäädyttäminen ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
14. Seksuaalisesti aktiivisten hedelmällisessä iässä olevien osallistujien ja heidän kumppaniensa tulee suostua pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää. Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Potilaiden ei tule synnyttää lasta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauteen tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Potilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta annostelun alusta lähtien siihen asti, kun tutkimushoidon lopettamisen jälkeen on kulunut 6 kuukautta. Kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä. Katso vaihtoehdot alta:

Hyväksyttävät ei-hormonaaliset ehkäisymenetelmät:

• Täydellinen seksuaalinen pidättäytyminen eli pidättäydy kaikesta seksuaalisesta kanssakäymisestä potilaan tavanomaisen ja/tai halutun elämäntavan mukaisesti. Raittauttamisen on kestettävä edellä kuvatun kokonaiskeston ajan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteriovulaation, oireiden aiheuttamat, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Vasektomoitu seksikumppani PLUS mieskondomi. Osallistujat vakuuttivat, että kumppani sai vasektomian jälkeen vahvistuksen atsoospermiasta.
• Munasolujen tukos PLUS miesten kondomi
• Intrauterine Device PLUS miesten kondomi. Edellyttäen, että kelat ovat kuparinauhaisia.

Hyväksyttävät hormonaaliset menetelmät:

• Etonogestreeli-implantit (esim. Implanon®, Norplant®) PLUS miesten kondomi
• Normaalit ja pieniannoksiset yhdistelmävalmisteet suun kautta PLUS miesten kondomi
• Hormonaalinen pistos tai injektio (esim. Depo-Provera) PLUS miesten kondomi
• Kohdunsisäinen järjestelmä (esim. levonorgestreeliä vapauttava kohdunsisäinen järjestelmä - Mirena®) PLUS miesten kondomi

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito muilla aurorakinaasin estäjillä.
2. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia tai stabiileja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
3. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä) tutkimushoidon aloitushetkellä.
4. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
5. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen.
6. Lisääntymiskykyiset urokset ja naaraat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää ja naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joiden raskaustesti on positiivinen (virtsa tai seerumi) ennen tutkimukseen tuloa.
7. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

8. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Friderician kaavalla) > 470 ms, paitsi potilailla, joilla on kimppukatkos, joka keinotekoisesti pidentää QTc:tä.
   • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli >250 ms
   • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä, suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa samanaikainen tunnettu lääke QT-ajan pidentämiseksi.
   • Potilaalla on ollut valtimotromboembolisia tapahtumia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö tai epästabiili angina pectoris, 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä protokollahoitoannosta.
   • Potilaalla on hallitsematon tai huonosti hallinnassa oleva hypertensio (>160 mmHg systolinen tai > 100 mmHg diastolinen > 4 viikkoa) huolimatta tavanomaisesta lääketieteellisestä hoidosta.