Inhibidor de la quinasa Aurora LY3295668 en combinación con osimertinib para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas con mutación del EGFR avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado.
2. Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
3. Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso confirmado histológica o citológicamente
4. Enfermedad localmente avanzada o metastásica.

5. Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

   • NSCLC que alberga la deleción del exón 19 de EGFR.
   • NSCLC que alberga la mutación EGFR L858R. La deleción/mutación de EGFR debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) (ya sea de tejido o ctDNA de sangre está permitido)
6. El paciente debe haber recibido un tratamiento TKI EGFR de tercera generación, independientemente del estado T790M. El paciente debe haber progresado con osimertinib o un TKI EGFR de tercera generación equivalente con aprobación regulatoria.
7. Estado funcional 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice A)
8. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión en la línea de base a 10 mm o más en la dimensión más larga mediante RECIST 1.1.
9. Capacidad para tomar pastillas o cápsulas por vía oral.
10. Se permite el tratamiento previo con quimioterapia citotóxica o inmunoterapia. Se permiten hasta 3 líneas de terapia previa.

11. Los pacientes deben tener una función hematológica, de coagulación, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio. Esto incluye:

    • RAN >/= 1.500/mm3
    • recuento de plaquetas >/=100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dl
    • Creatinina ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina) .
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN si no hay metástasis hepática presente
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN si hay metástasis hepática
12. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. La paciente debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado durante un mínimo de dos semanas antes de recibir la medicación del estudio hasta 3 meses después de la interrupción de la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia sexual verdadera y total, los anticonceptivos hormonales que no son propensos a las interacciones farmacológicas (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), inyecciones de medroxiprogesterona (Depo-Provera)), dispositivos intrauterinos con bandas de cobre y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses sin una causa médica alternativa. También se deben aplicar los siguientes requisitos específicos de edad: Mujeres < 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de Hormona Luteinizante (LH) y Hormona Folículo Estimulante (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución). Mujeres ≥ 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se han sometido a ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, o han tenido menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de >1 año desde la última menstruación, o han tenido esterilización quirúrgica por ooforectomía bilateral o histerectomía.
13. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas (p. píldora anticonceptiva oral combinada), protección de barrera (p. preservativo más espermicida, capuchón cervical/bóveda o dispositivo intrauterino) y abstinencia. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante los 6 meses posteriores a la finalización de la medicación del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender la medicación del estudio. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio de la medicación del estudio.
14. Los participantes en edad fértil que son sexualmente activos y sus parejas deben aceptar abstenerse de la actividad heterosexual o usar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante el estudio o durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio. Dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal. Vea a continuación las opciones:

Métodos anticonceptivos no hormonales aceptables:

• Abstinencia sexual total, es decir, abstenerse de cualquier forma de relación sexual de acuerdo con el estilo de vida habitual y/o preferido de los pacientes. La abstinencia debe ser por la duración total como se describe anteriormente. La abstinencia periódica (p. ej., ovulación según el calendario, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Pareja sexual vasectomizada MÁS preservativo masculino. Con la garantía del participante de que la pareja recibió la confirmación de azoospermia posterior a la vasectomía.
• Oclusión tubárica MÁS condón masculino
• Dispositivo intrauterino MÁS condón masculino. Las bobinas proporcionadas tienen bandas de cobre.

Métodos hormonales aceptables:

• Implantes de etonogestrel (p. ej., Implanon®, Norplant®) MÁS condón masculino
• Píldoras orales combinadas de dosis baja y normal MÁS condón masculino
• Inyección o inyección hormonal (p. ej., Depo-Provera) MÁS condón masculino
• Dispositivo del sistema intrauterino (p. ej., sistema intrauterino liberador de levonorgestrel - Mirena®) MÁS condón masculino

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con otros inhibidores de la aurora cinasa.
2. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que estén asintomáticos o estables durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
3. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al grado 1 de CTCAE (con la excepción de la alopecia de grado 2) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
5. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
6. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio.
7. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

8. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia) > 470 ms, excepto en pacientes con bloqueo del haz existente, que prolonga artificialmente el QTc.
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT.
   • El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
   • El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o >100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.