Aurora-Kinase-Inhibitor LY3295668 in Kombination mit Osimertinib zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ohne Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Autorisierung kann in der Einwilligungserklärung enthalten sein.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs
4. Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung.

5. Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

   • NSCLC, das eine EGFR-Exon-19-Deletion beherbergt.
   • NSCLC, das eine EGFR L858R-Mutation trägt. EGFR-Deletion/-Mutation muss durch einen CLIA-zertifizierten Test (Clinical Laboratory Improvement Amendments) dokumentiert werden (entweder aus Gewebe oder ctDNA aus Blut ist zulässig)
6. Der Patient muss unabhängig vom T790M-Status eine EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation erhalten haben. Der Patient muss unter Osimertinib oder einem gleichwertigen EGFR-TKI der dritten Generation mit behördlicher Zulassung eine Krankheitsprogression aufweisen.
7. Leistungsstatus 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang A)
8. Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit mindestens 10 mm in der längsten Abmessung gemäß RECIST 1.1 genau gemessen werden kann.
9. Fähigkeit, Pillen oder Kapseln oral einzunehmen
10. Eine vorherige Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie oder Immuntherapie ist erlaubt. Bis zu 3 Linien vorheriger Therapie sind erlaubt.

11. Die Patienten müssen über eine angemessene hämatologische, Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktion verfügen. Alle Labortests müssen weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:

    • ANC >/= 1.500/mm3
    • Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dl
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-mal ULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden) .
    • Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind
    • SGOT, SGPT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
12. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und müssen innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Der Patient muss zustimmen, für mindestens zwei Wochen vor Erhalt der Studienmedikation bis 3 Monate nach Absetzen der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören vollständige und echte sexuelle Abstinenz, hormonelle Verhütungsmittel, die nicht zu Arzneimittelwechselwirkungen neigen (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-Injektionen (Depo-Provera)), Intrauterinpessaren mit Kupferbändern und vasektomierter Partner. Alle hormonellen Verhütungsmethoden sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch ihren männlichen Sexualpartner angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) sind. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie in den letzten 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Darüber hinaus müssen die folgenden altersspezifischen Anforderungen gelten: Frauen < 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren. Die Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) müssen ebenfalls im postmenopausalen Bereich liegen (je nach Institution). Frauen ≥ 50 Jahre: Sie gelten als postmenopausal, wenn sie nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen in den letzten 12 Monaten oder länger amenorrhoisch waren oder sich einer strahleninduzierten Ovarektomie mit der letzten Menstruation > 1 Jahr unterzogen haben, oder eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation durch entweder bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie unterzogen haben.
13. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden. Angemessene Verhütungsmethoden umfassen: Antibabypillen (z. kombinierte orale Kontrazeptiva), Barriereschutz (z. Kondom plus Spermizid, Portiokappe oder Intrauterinpessar) und Abstinenz. Die Patienten sollten 6 Monate nach Abschluss der Studienmedikation kein Kind zeugen. Die Patienten sollten vom Beginn der Dosierung bis 6 Monate nach Absetzen der Studienmedikation auf Samenspenden verzichten. Wenn männliche Patienten Kinder zeugen möchten, sollten sie darauf hingewiesen werden, vor Beginn der Studienmedikation für das Einfrieren von Spermaproben zu sorgen.
14. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, und ihre Partner müssen sich bereit erklären, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder 2 Formen wirksamer Verhütungsmethoden anzuwenden. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Die Patienten sollten während der Studie oder für 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Kind zeugen. Die Patienten sollten ab Beginn der Behandlung bis 6 Monate nach Beendigung des Studienmedikaments kein Sperma spenden. Zwei Verhütungsmethoden können aus zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode bestehen. Siehe unten für Optionen:

Akzeptable nicht-hormonelle Verhütungsmethoden:

• Völlige sexuelle Abstinenz, dh Verzicht auf jegliche Form des Geschlechtsverkehrs im Einklang mit der üblichen und/oder bevorzugten Lebensweise der Patientin. Die Abstinenz muss für die gesamte oben beschriebene Dauer erfolgen. Periodische Abstinenz (z. B. kalendarische Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.
• Vasektomieter Sexualpartner PLUS Kondom für Männer. Mit der Zusicherung des Teilnehmers, dass der Partner nach der Vasektomie eine Azoospermie-Bestätigung erhalten hat.
• Eileiterverschluss PLUS Kondom für Männer
• Intrauterinpessar PLUS Kondom für Männer. Die bereitgestellten Spulen sind mit Kupferbändern versehen.

Akzeptable hormonelle Methoden:

• Etonogestrel-Implantate (z. B. Implanon®, Norplant®) PLUS Kondom für Männer
• Normale und niedrig dosierte kombinierte orale Pillen PLUS Kondom für Männer
• Hormonspritze oder Injektion (z. B. Depo-Provera) PLUS Kondom für Männer
• Intrauterinpessar (z. B. Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinsystem – Mirena®) PLUS Kondom für Männer

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit anderen Aurorakinase-Inhibitoren.
2. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie waren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung asymptomatisch oder stabil.
3. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) sind.
4. Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
5. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
6. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben.
7. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

8. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fridericias Formel) > 470 ms, außer bei Patienten mit bestehender Bündelblockade, die QTc künstlich verlängert.
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern.
   • Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris.
   • Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).