Aurora Kinase Inhibitor LY3295668 em Combinação com Osimertinib para o Tratamento de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Mutante EGFR Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Câncer de pulmão não escamoso, não pequenas células confirmado histologicamente ou citologicamente
4. Doença localmente avançada ou metastática.

5. Os pacientes devem ter um dos seguintes:

   • NSCLC que abriga deleção EGFR Exon 19.
   • NSCLC que abriga a mutação EGFR L858R. A deleção/mutação de EGFR deve ser documentada por um teste certificado de Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) (de tecido ou ctDNA de sangue é permitido)
6. O paciente deve ter recebido um tratamento EGFR TKI de terceira geração, independentemente do status T790M. O paciente deve ter progredido com osimertinibe ou um EGFR TKI equivalente de terceira geração com aprovação regulatória.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Apêndice A)
8. Pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente e não escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base em igual ou superior a 10 mm na dimensão mais longa pelo RECIST 1.1.
9. Capacidade de tomar comprimidos ou cápsulas por via oral
10. O tratamento prévio com quimioterapia citotóxica ou imunoterapia é permitido. São permitidas até 3 linhas de terapia prévia.

11. Os pacientes devem ter funções hematológicas, de coagulação, hepáticas e renais adequadas. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos em menos de 4 semanas a partir da entrada no estudo. Isso inclui:

    • ANC >/= 1.500/mm3
    • contagem de plaquetas >/=100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Creatinina ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (isto é, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, deve-se realizar uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina) .
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN se não houver metástase hepática presente
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN se houver metástase hepática
12. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar a amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina no prazo de 7 dias após o início do tratamento. A paciente deve concordar em usar contracepção adequada por no mínimo duas semanas antes de receber a medicação do estudo até 3 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem abstinência sexual total e verdadeira, contraceptivos hormonais que não são propensos a interações medicamentosas (SIU Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), injeções de medroxiprogesterona (Depo-Provera)), dispositivos intra-uterinos com banda de cobre e parceiro vasectomizado. Todos os métodos hormonais de contracepção devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por seu parceiro sexual. As mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa). As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas nos últimos 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade também devem ser aplicados: Mulheres < 50 anos: elas seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos. Os níveis de Hormônio Luteinizante (LH) e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) também devem estar na faixa pós-menopausa (conforme a instituição). Mulheres com ≥ 50 anos de idade: seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas nos últimos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, ou tivessem ooforectomia induzida por radiação com a última menstruação > 1 ano atrás, ou tiveram menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação, ou tiveram esterilização cirúrgica por ooforectomia bilateral ou histerectomia.
13. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar contracepção adequada durante o estudo e 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Os métodos contraceptivos adequados incluem: pílulas anticoncepcionais (p. pílula anticoncepcional oral combinada), proteção de barreira (p. preservativo mais espermicida, capuz cervical/abóbada ou dispositivo intrauterino) e abstinência. Os pacientes não devem ser pais de uma criança por 6 meses após a conclusão da medicação do estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação da medicação do estudo. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, eles devem ser aconselhados a providenciar o congelamento de amostras de esperma antes do início da medicação do estudo.
14. Participantes com potencial para engravidar sexualmente ativas e seus parceiros devem concordar em se abster de atividades heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes não devem ter filhos durante o estudo ou por 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo. Os pacientes devem abster-se de doar esperma desde o início da dosagem até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. Veja abaixo as opções:

Métodos anticoncepcionais não hormonais aceitáveis:

• Abstinência sexual total, ou seja, abster-se de qualquer forma de relação sexual de acordo com o estilo de vida habitual e/ou preferido do paciente. A abstinência deve ser pela duração total descrita acima. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de ovulação de calendário, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Parceiro sexual vasectomizado MAIS preservativo masculino. Com a garantia do participante de que o parceiro recebeu confirmação pós-vasectomia de azoospermia.
• Oclusão tubária MAIS preservativo masculino
• Dispositivo Intrauterino PLUS preservativo masculino. As bobinas fornecidas são revestidas de cobre.

Métodos hormonais aceitáveis:

• Implantes de etonogestrel (por exemplo, Implanon®, Norplant®) MAIS preservativo masculino
• Pílulas orais combinadas de dose normal e baixa MAIS preservativo masculino
• Injeção ou injeção hormonal (por exemplo, Depo-Provera) MAIS preservativo masculino
• Dispositivo do sistema intrauterino (por exemplo, sistema intrauterino liberador de levonorgestrel - Mirena®) MAIS preservativo masculino

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com outros inibidores da Aurora quinase.
2. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas ou estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
3. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 (com exceção de alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo.
4. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas. A triagem para condições crônicas não é necessária.
5. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.
6. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo.
7. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

8. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia) > 470 mseg, exceto em pacientes com bloqueio de feixe existente, que prolonga artificialmente o QTc.
   • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT.
   • O paciente apresentou qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
   • O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.