Aurora Kinase Inhibitor LY3295668 i kombinasjon med Osimertinib for behandling av avansert eller metastatisk EGFR-mutant ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-plateepitel, ikke-småcellet lungekreft
4. Lokalt avansert eller metastatisk sykdom.

5. Pasienter må ha ett av følgende:

   • NSCLC som inneholder EGFR Exon 19-sletting.
   • NSCLC som inneholder EGFR L858R-mutasjon. EGFR-sletting/mutasjon må dokumenteres av en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert test (enten fra vev eller ctDNA fra blod er tillatt)
6. Pasienten skal ha mottatt tredjegenerasjons EGFR TKI-behandling, uavhengig av T790M-status. Pasienten må ha progrediert med osimertinib, eller tilsvarende tredjegenerasjons EGFR TKI med myndighetsgodkjenning.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 (vedlegg A)
8. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt for biopsi i løpet av studiescreeningsperioden, som kan måles nøyaktig ved baseline ved lik eller større enn 10 mm i den lengste dimensjonen ved hjelp av RECIST 1.1.
9. Evne til å ta piller eller kapsler gjennom munnen
10. Forhåndsbehandling med cellegift eller immunterapi er tillatt. Opptil 3 linjer med tidligere behandling er tillatt.

11. Pasienter må ha tilstrekkelig hematologisk, koagulasjons-, lever- og nyrefunksjon. Alle laboratorietester må innhentes mindre enn 4 uker fra studiestart. Dette inkluderer:

    • ANC >/= 1500/mm3
    • antall blodplater >/=100 000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinsamling) ≥40 mL/minutt (det vil si hvis serumkreatinin er >1,5 ganger ULN, må det utføres en 24-timers urinsamling for å beregne kreatininclearance) .
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (pasienter med kjent Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN hvis ingen levermetastaser er til stede
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN hvis levermetastaser er tilstede
12. Kvinner i fertil alder må ikke amme og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager etter behandlingsstart. Pasienten må samtykke i å bruke adekvat prevensjon i minimum to uker før studiemedisinering inntil 3 måneder etter seponering av studiemedisinen. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer total og ekte seksuell avholdenhet, hormonelle prevensjonsmidler som ikke er utsatt for legemiddelinteraksjoner (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-injeksjoner (Depo-Provera)), kobberbåndede intrauterine enheter, og vasektomisert partner. Alle hormonelle prevensjonsmetoder bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av deres seksuelle mannlige partner. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak). Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav må også gjelde: Kvinner < 50 år gamle: de vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger. Nivåene av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) må også være i postmenopausal området (i henhold til institusjonen). Kvinner ≥ 50 år gamle: de vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske de siste 12 månedene eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller har hatt stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for > 1 år siden, eller har hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon, eller har hatt kirurgisk sterilisering ved enten bilateral ooforektomi eller hysterektomi.
13. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke adekvat prevensjon under studiens varighet og 3 måneder etter siste dose med studiemedisin. Tilstrekkelige prevensjonsmetoder inkluderer: p-piller (f.eks. kombinerte p-piller), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom pluss spermicid, cervical/hvelvhette eller intrauterin enhet), og abstinens. Pasienter bør ikke bli far til barn før 6 måneder etter at studiemedisinen er fullført. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter seponering av studiemedisinen. Hvis mannlige pasienter ønsker å bli far til barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før oppstart av studiemedisinen.
14. Deltakere i fertil alder som er seksuelt aktive og deres partnere må samtykke i å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke adekvat prevensjon under studiens varighet og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Pasienter bør ikke få barn under studien eller i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. To prevensjonsmetoder kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode. Se nedenfor for alternativer:

Akseptable ikke-hormonelle prevensjonsmetoder:

• Total seksuell avholdenhet dvs. avstå fra enhver form for seksuell omgang i tråd med pasientens vanlige og/eller foretrukne livsstil. Avholdenhet må være for den totale varigheten som beskrevet ovenfor. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Vasektomisert seksualpartner PLUSS mannlig kondom. Med deltakerforsikring om at partneren mottok bekreftelse på azoospermi etter vasektomi.
• Tubal okklusjon PLUSS mannlig kondom
• Intrauterin Device PLUS mannlig kondom. Forutsatt at spoler er kobberbånd.

Akseptable hormonelle metoder:

• Etonogestrel-implantater (f.eks. Implanon®, Norplant®) PLUSS mannlig kondom
• Normal og lavdose kombinerte orale piller PLUSS mannlig kondom
• Hormonell sprøyte eller injeksjon (f.eks. Depo-Provera) PLUSS mannlig kondom
• Intrauterint system (f.eks. levonorgestrel-frigjørende intrauterint system - Mirena®) PLUS mannlig kondom

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med andre nordlyskinasehemmere.
2. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatisk eller stabil i minst 2 uker før start av studiebehandling.
3. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn CTCAE grad 1 (med unntak av alopecia grad 2) på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
4. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
5. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib.
6. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode og kvinner som er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart.
7. Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

8. Noen av følgende hjertekriterier:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fridericias formel) > 470 msek, bortsett fra hos pasienter med eksisterende buntblokk, som kunstig forlenger QTc.
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall >250 msek.
   • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre kjente samtidige medisiner for å forlenge QT-intervallet.
   • Pasienten har opplevd arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, innen 6 måneder før første dose av protokollbehandling.
   • Pasienten har ukontrollert eller dårlig kontrollert hypertensjon (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uker) til tross for standard medisinsk behandling.