Inhibiteur de la kinase Aurora LY3295668 en association avec l'osimertinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules non squameux mutant de l'EGFR avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules confirmé histologiquement ou cytologiquement
4. Maladie localement avancée ou métastatique.

5. Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

   • NSCLC qui héberge la suppression de l'exon 19 de l'EGFR.
   • NSCLC qui héberge la mutation EGFR L858R. La suppression/mutation de l'EGFR doit être documentée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (soit à partir de tissus, soit à partir de l'ADNc du sang autorisé)
6. Le patient doit avoir reçu un traitement EGFR TKI de troisième génération, quel que soit le statut T790M. Le patient doit avoir progressé sous osimertinib, ou un TKI EGFR de troisième génération équivalent avec approbation réglementaire.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (annexe A)
8. Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour la biopsie pendant la période de sélection de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ à une taille égale ou supérieure à 10 mm dans la dimension la plus longue par RECIST 1.1.
9. Capacité à prendre des pilules ou des gélules par la bouche
10. Un traitement préalable par chimiothérapie cytotoxique ou immunothérapie est autorisé. Jusqu'à 3 lignes de traitement préalable sont autorisées.

11. Les patients doivent avoir une fonction hématologique, de coagulation, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus moins de 4 semaines après le début de l'étude. Ceci comprend:

    • NAN >/= 1 500/mm3
    • numération plaquettaire >/=100 000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Créatinine ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine (mesurée par la collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 40 ml/minute (c'est-à-dire que si la créatinine sérique est > 1,5 fois la LSN, une collecte d'urine sur 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectuée) .
    • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (Patients avec syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN si aucune métastase hépatique n'est présente
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN si présence de métastases hépatiques
12. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Le patient doit accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins deux semaines avant de recevoir le médicament à l'étude jusqu'à 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables comprennent l'abstinence sexuelle totale et véritable, les contraceptifs hormonaux qui ne sont pas sujets aux interactions médicamenteuses (SIU Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), injections de médroxyprogestérone (Depo-Provera)), dispositifs intra-utérins à bande de cuivre et partenaire vasectomisé. Toutes les méthodes hormonales de contraception doivent être utilisées en association avec l'utilisation d'un préservatif par leur partenaire sexuel masculin. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois sans autre cause médicale. Les conditions d'âge suivantes doivent également s'appliquer : Femmes < 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes. Les niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) doivent également se situer dans la plage post-ménopausique (selon l'établissement). Femmes ≥ 50 ans : elles seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques au cours des 12 derniers mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou ont subi une ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an, ou ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle > 1 an depuis les dernières règles, ou ont eu une stérilisation chirurgicale par ovariectomie bilatérale ou hystérectomie.
13. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception adéquates comprennent : les pilules contraceptives (par ex. pilule contraceptive orale combinée), barrière de protection (par ex. préservatif plus spermicide, cape cervicale ou dispositif intra-utérin) et abstinence. Les patients ne doivent pas engendrer d'enfant pendant 6 mois après la fin du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Si les patients de sexe masculin souhaitent avoir des enfants, ils doivent être invités à organiser la congélation des échantillons de sperme avant le début du médicament à l'étude.
14. Les participants en âge de procréer qui sont sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou d'utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients ne doivent pas avoir d'enfant pendant l'étude ou pendant 6 mois après la fin du traitement à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude. Deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale. Voir ci-dessous pour les options :

Méthodes de contraception non hormonales acceptables :

• Abstinence sexuelle totale c'est-à-dire s'abstenir de toute forme de rapport sexuel conforme au mode de vie habituel et/ou préféré des patients. L'abstinence doit être pour la durée totale décrite ci-dessus. L'abstinence périodique (p. ex., ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Partenaire sexuel vasectomisé PLUS préservatif masculin. Avec l'assurance du participant que le partenaire a reçu la confirmation post-vasectomie de l'azoospermie.
• Occlusion des trompes PLUS préservatif masculin
• Dispositif intra-utérin PLUS préservatif masculin. Les bobines fournies sont à bande de cuivre.

Méthodes hormonales acceptables :

• Implants d'étonogestrel (par exemple, Implanon®, Norplant®) PLUS préservatif masculin
• Pilules orales combinées à dose normale et faible PLUS préservatif masculin
• Injection ou injection hormonale (par exemple, Depo-Provera) PLUS préservatif masculin
• Dispositif de système intra-utérin (par exemple, système intra-utérin libérant du lévonorgestrel - Mirena®) PLUS préservatif masculin

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de l'aurora kinase.
2. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques ou stables depuis au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
3. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie de grade 2) au moment du début du traitement à l'étude.
4. Toute preuve de maladies systémiques graves ou incontrôlées. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
5. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
6. Les hommes et les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception et les femmes enceintes ou qui allaitent ou qui ont un test de grossesse positif (urine ou sérum) avant l'entrée à l'étude.
7. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

8. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fridericia) > 470 msec, sauf chez les patients présentant un bloc de faisceau existant, ce qui allonge artificiellement QTc.
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 msec
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
   • Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
   • Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.