Inibitore della chinasi Aurora LY3295668 in combinazione con Osimertinib per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso con mutazione dell'EGFR avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
4. Malattia localmente avanzata o metastatica.

5. I pazienti devono avere uno dei seguenti:

   • NSCLC che ospita la delezione dell'esone 19 dell'EGFR.
   • NSCLC che ospita la mutazione EGFR L858R. La delezione/mutazione dell'EGFR deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (è consentito dal tessuto o dal ctDNA dal sangue)
6. Il paziente deve aver ricevuto un trattamento con EGFR TKI di terza generazione, indipendentemente dallo stato T790M. Il paziente deve essere progredito con osimertinib o un equivalente TKI EGFR di terza generazione con approvazione normativa.
7. Performance status 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice A)
8. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale pari o superiore a 10 mm nella dimensione più lunga da RECIST 1.1.
9. Capacità di prendere pillole o capsule per via orale
10. È consentito un precedente trattamento con chemioterapia citotossica o immunoterapia. Sono consentite fino a 3 linee di terapia precedente.

11. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, della coagulazione, epatica e renale. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:

    • ANC >/= 1.500/mm3
    • conta piastrinica >/=100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Creatinina ≤ 1,5x ULN o clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è > 1,5 volte l'ULN, è necessario eseguire una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina) .
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN se non sono presenti metastasi epatiche
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
12. Le donne in età fertile non devono allattare e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Il paziente deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per un minimo di due settimane prima di ricevere il farmaco in studio fino a 3 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), iniezioni di Medrossiprogesterone (Depo-Provera)), dispositivi intrauterini con banda di rame e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le femmine in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono essere applicati anche i seguenti requisiti specifici per età: Donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) devono essere nell'intervallo post-menopausale (come da istituzione). Donne ≥ 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ooforectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione > 1 anno fa, o hanno avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione o hanno subito la sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia.
13. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad es. pillola contraccettiva orale combinata), protezione barriera (ad es. preservativo più spermicida, cappuccio cervicale/cappa o dispositivo intrauterino) e astinenza. I pazienti non devono procreare per 6 mesi dopo il completamento del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio.
14. I partecipanti in età fertile che sono sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di astenersi dall'attività eterosessuale o di utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi efficaci. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti non devono concepire un figlio durante lo studio o per 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. Vedi sotto per le opzioni:

Metodi contraccettivi non ormonali accettabili:

• Astinenza sessuale totale, cioè astenersi da qualsiasi forma di rapporto sessuale in linea con lo stile di vita abituale e/o preferito del paziente. L'astinenza deve essere per la durata totale come sopra descritta. L'astinenza periodica (p. es., calendario dell'ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Partner sessuale vasectomizzato PIÙ preservativo maschile. Con la garanzia del partecipante che il partner ha ricevuto la conferma post-vasectomia dell'azoospermia.
• Occlusione tubarica PLUS preservativo maschile
• Dispositivo intrauterino PLUS preservativo maschile. Le bobine fornite sono fasciate in rame.

Metodi ormonali accettabili:

• Impianti di etonogestrel (ad es. Implanon®, Norplant®) PIÙ preservativo maschile
• Pillole orali combinate a dose normale e bassa PIÙ preservativo maschile
• Colpo o iniezione ormonale (ad es. Depo-Provera) PIÙ preservativo maschile
• Dispositivo del sistema intrauterino (ad esempio, sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel - Mirena®) PIÙ preservativo maschile

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con altri inibitori dell'aurora chinasi.
2. - Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali, a meno che non siano asintomatici o stabili per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
5. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
6. - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio.
7. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

8. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia) > 470 msec, tranne nei pazienti con blocco di fascio esistente, che prolunga artificialmente il QTc.
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
   • Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
   • Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.