Aurora Kinase-remmer LY3295668 in combinatie met osimertinib voor de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde EGFR-mutante niet-plaveiselcel niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker
4. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

5. Patiënten moeten een van de volgende hebben:

   • NSCLC met EGFR Exon 19-verwijdering.
   • NSCLC die EGFR L858R-mutatie herbergt. EGFR-deletie/-mutatie moet worden gedocumenteerd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test (uit weefsel of ctDNA uit bloed is toegestaan)
6. De patiënt moet een derde generatie EGFR TKI-behandeling hebben gekregen, ongeacht de T790M-status. De patiënt moet vooruitgang hebben geboekt op osimertinib, of een gelijkwaardige derde generatie EGFR TKI met wettelijke goedkeuring.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2 (bijlage A)
8. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald en niet gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten op gelijk aan of groter dan 10 mm in de langste dimensie met RECIST 1.1.
9. Mogelijkheid om pillen of capsules via de mond in te nemen
10. Voorafgaande behandeling met cytotoxische chemotherapie of immunotherapie is toegestaan. Maximaal 3 lijnen eerdere therapie zijn toegestaan.

11. Patiënten moeten een adequate hematologische, stollings-, lever- en nierfunctie hebben. Alle laboratoriumtests moeten binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek worden verkregen. Dit bevat:

    • ANC >/= 1.500/mm3
    • aantal bloedplaatjes >/=100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Creatinine ≤ 1,5x ULN of creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥ 40 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 keer de ULN is, moet een 24-uurs urineverzameling worden uitgevoerd om de creatinineklaring te berekenen) .
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN als er geen levermetastase aanwezig is
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN indien levermetastasen aanwezig zijn
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden mogen geen borstvoeding geven en moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. De patiënt moet akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksmedicatie tot 3 maanden na stopzetting van de onderzoeksmedicatie. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer volledige en echte seksuele onthouding, hormonale anticonceptiva die niet vatbaar zijn voor interacties tussen geneesmiddelen (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-injecties (Depo-Provera)), intra-uteriene apparaten met koperband en gesteriliseerde partner. Alle hormonale anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt in combinatie met het gebruik van een condoom door hun seksuele mannelijke partner. Vrouwen die zwanger kunnen worden, worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak). Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten moeten ook van toepassing zijn: Vrouwen < 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen. De niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) moeten ook in het postmenopauzale bereik liggen (volgens de instelling). Vrouwen ≥ 50 jaar oud: ze zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze de afgelopen 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of als ze een door straling geïnduceerde ovariëctomie hebben ondergaan bij de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of een door chemotherapie geïnduceerde menopauze heeft gehad met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan door bilaterale ovariëctomie of hysterectomie.
13. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten adequate anticonceptie gebruiken voor de duur van de studie en 3 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Adequate anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​anticonceptiepillen (bijv. gecombineerde orale anticonceptiepil), barrièrebescherming (bijv. condoom plus zaaddodend middel, cervicaal kapje of spiraaltje) en onthouding. Patiënten mogen gedurende 6 maanden na voltooiing van de studiemedicatie geen kind verwekken. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie. Als mannelijke patiënten kinderen willen verwekken, moeten ze worden geadviseerd om spermamonsters te laten invriezen voordat de studiemedicatie wordt gestart.
14. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn en hun partners moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of om 2 vormen van effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten geschikte anticonceptie gebruiken voor de duur van de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Patiënten mogen geen kind verwekken tijdens het onderzoek of gedurende 6 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling. Patiënten dienen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na stopzetting van de onderzoeksbehandeling. Twee anticonceptiemethoden kunnen bestaan ​​uit twee barrièremethoden of een barrièremethode plus een hormonale methode. Zie hieronder voor opties:

Aanvaardbare niet-hormonale anticonceptiemethoden:

• Totale seksuele onthouding, dwz zich onthouden van elke vorm van geslachtsgemeenschap in overeenstemming met de gebruikelijke en/of geprefereerde levensstijl van de patiënt. Onthouding moet voor de totale duur zijn zoals hierboven beschreven. Periodieke onthouding (bijv. Kalender-ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Gevasectomiseerde seksuele partner PLUS mannencondoom. Met de verzekering van de deelnemer dat de partner na de vasectomie een bevestiging van azoöspermie ontving.
• Afsluiting van de eileiders PLUS mannencondoom
• Spiraaltje PLUS mannencondoom. De geleverde spoelen zijn voorzien van een koperband.

Aanvaardbare hormonale methoden:

• Etonogestrel-implantaten (bijv. Implanon®, Norplant®) PLUS mannencondoom
• Gecombineerde orale pillen met normale en lage dosis PLUS mannencondoom
• Hormonale injectie of injectie (bijv. Depo-Provera) PLUS mannencondoom
• Intra-uterien systeemapparaat (bijv. Levonorgestrel-afgevend intra-uterien systeem - Mirena®) PLUS mannencondoom

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met andere aurorakinaseremmers.
2. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch of stabiel gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
3. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 (met uitzondering van alopecia graad 2) op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
4. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
5. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
6. Mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten en geen effectieve anticonceptie gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voordat ze aan de studie beginnen.
7. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

8. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia) > 470 msec, behalve bij patiënten met bestaande bundelblokkade, die QTc kunstmatig verlengt.
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen.
   • De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
   • De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.