Ингибитор киназы Aurora LY3295668 в комбинации с осимертинибом для лечения распространенного или метастатического EGFR-мутантного неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
4. Местнораспространенное или метастатическое заболевание.

5. Пациенты должны иметь одно из следующего:

   • НМРЛ с делецией экзона 19 EGFR.
   • НМРЛ с мутацией EGFR L858R. Делеция/мутация EGFR должна быть задокументирована с помощью сертифицированного теста Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (допускается либо из ткани, либо из ctDNA из крови)
6. Пациент должен был получить лечение ИТК EGFR третьего поколения, независимо от статуса T790M. У пациента должно быть прогрессирование на осимертинибе или эквивалентном ИТК EGFR третьего поколения с одобрением регулирующих органов.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (Приложение A)
8. По крайней мере одно поражение, ранее не облученное и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне на уровне, равном или превышающем 10 мм в самом длинном измерении по RECIST 1.1.
9. Возможность принимать таблетки или капсулы через рот
10. Допускается предварительное лечение цитотоксической химиотерапией или иммунотерапией. Допускается до 3-х линий предшествующей терапии.

11. У пациентов должны быть адекватные гематологические, коагуляционные, печеночные и почечные функции. Все лабораторные анализы должны быть получены менее чем за 4 недели до начала исследования. Это включает в себя:

    • ANC >/= 1500/мм3
    • количество тромбоцитов >/=100 000/мм3
    • HgB ≥ 9 г/дл
    • Креатинин ≤ 1,5x ULN или клиренс креатинина (определяемый с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/минуту (то есть, если креатинин сыворотки >1,5 раза выше ULN, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина) .
    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (пациенты с известным синдромом Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН, с прямым билирубином ≤ 1,5 x ВГН)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, если нет метастазов в печень
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печень
12. Женщины детородного возраста не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после начала лечения. Пациент должен дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение как минимум двух недель до начала приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Приемлемые методы контрацепции включают полное и истинное половое воздержание, гормональные контрацептивы, которые не склонны к лекарственным взаимодействиям (ВМС левоноргестрела внутриматочная система (Мирена), инъекции медроксипрогестерона (Депо-Провера)), внутриматочные спирали с медными полосами и вазэктомированный партнер. Все гормональные методы контрацепции должны использоваться в сочетании с использованием презерватива их половым партнером-мужчиной. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не стерильны хирургически (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Должны также применяться следующие возрастные требования: Женщины моложе 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению). Женщины ≥ 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, или у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад, или менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом > 1 года после последней менструации или хирургическая стерилизация путем двусторонней овариэктомии или гистерэктомии.
13. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы контрацепции включают: противозачаточные таблетки (например, комбинированные оральные контрацептивы), барьерная защита (например, презерватив плюс спермицид, цервикальный/сводчатый колпачок или внутриматочная спираль) и воздержание. Пациенты не должны быть отцами в течение 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует посоветовать организовать замораживание образцов спермы до начала приема исследуемого препарата.
14. Участники детородного возраста, ведущие половую жизнь, и их партнеры должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты не должны быть отцами во время исследования или в течение 6 месяцев после завершения исследуемого лечения. Пациентам следует воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до истечения 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод. Варианты смотрите ниже:

Допустимые негормональные методы контрацепции:

• Полное половое воздержание, т.е. воздержание от любой формы полового акта в соответствии с обычным и/или предпочтительным образом жизни пациентов. Воздержание должно быть в течение всего срока, как описано выше. Периодическое воздержание (например, календарная овуляция, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Вазэктомированный половой партнер ПЛЮС мужской презерватив. С гарантией участника, что партнер получил подтверждение азооспермии после вазэктомии.
• Трубная окклюзия ПЛЮС мужской презерватив
• Внутриматочная спираль ПЛЮС мужской презерватив. Поставляемые катушки имеют медную окантовку.

Допустимые гормональные методы:

• Имплантаты этоногестрела (например, Импланон®, Норплан®) ПЛЮС мужской презерватив
• Комбинированные оральные таблетки с нормальной и низкой дозой ПЛЮС мужской презерватив
• Гормональный укол или инъекция (например, Депо-Провера) ПЛЮС мужской презерватив
• Устройство внутриматочной системы (например, внутриматочная система, высвобождающая левоноргестрел - Мирена®) ПЛЮС мужской презерватив

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение другими ингибиторами киназы аврора.
2. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного или стабильного состояния в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
3. Любая нерешенная токсичность предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE (за исключением алопеции 2 степени) на момент начала исследуемого лечения.
4. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний. Скрининг на хронические состояния не требуется.
5. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
6. Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, а также женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование.
7. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.

8. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc по формуле Fridericia) > 470 мс, за исключением пациентов с существующей блокадой пучка Гиса, которая искусственно удлиняет QTc.
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT.
   • У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
   • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.