Inhibitor Aurora kinázy LY3295668 v kombinaci s osimertinibem pro léčbu pokročilého nebo metastazujícího EGFR-mutantního neskvamózního nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní, nemalobuněčný karcinom plic
4. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění.

5. Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

   • NSCLC, který obsahuje deleci exonu 19 EGFR.
   • NSCLC, který nese mutaci EGFR L858R. Delece/mutace EGFR musí být zdokumentovány certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (je povoleno buď z tkáně, nebo ctDNA z krve)
6. Pacient musí podstoupit léčbu EGFR TKI třetí generace, bez ohledu na stav T790M. Pacient musí mít progresi léčby osimertinibem nebo ekvivalentní EGFR TKI třetí generace se schválením regulačních orgánů.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (příloha A)
8. Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze přesně změřit na začátku v délce rovné nebo větší než 10 mm v nejdelším rozměru pomocí RECIST 1.1.
9. Schopnost užívat pilulky nebo kapsle ústy
10. Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo imunoterapií je povolena. Jsou povoleny až 3 řádky předchozí terapie.

11. Pacienti musí mít adekvátní hematologické, koagulační, jaterní a renální funkce. Všechny laboratorní testy musí být získány méně než 4 týdny od vstupu do studie. To zahrnuje:

    • ANC >/= 1500/mm3
    • počet krevních destiček >/=100 000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dl
    • Kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo clearance kreatininu (měřeno prostřednictvím 24hodinového sběru moči) ≥40 ml/min (tj. pokud je sérový kreatinin >1,5násobek ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu) .
    • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Pacienti se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
12. Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zahájení léčby. Pacient musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu minimálně dvou týdnů před přijetím studovaného léčiva až do 3 měsíců po přerušení studovaného léčiva. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují úplnou a skutečnou sexuální abstinenci, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (IUS Levonorgestrel Intrauterine System (Mirena), injekce medroxyprogesteronu (Depo-Provera)), nitroděložní tělíska s měděnými pruhy a partner po vasektomii. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí také platit následující požadavky specifické pro věk: Ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce). Ženy ≥ 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo prodělaly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo měly chemoterapií indukovanou menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií.
13. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studované medikace. Mezi vhodné metody antikoncepce patří: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérová ochrana (např. kondom plus spermicid, cervikální čepice nebo nitroděložní tělísko) a abstinence. Pacienti by neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení studijní medikace. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po vysazení studovaného léku. Pokud si mužští pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace.
14. Osoby ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, a jejich partneři musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálních aktivit nebo budou používat 2 formy účinných metod antikoncepce. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Pacienti by neměli zplodit dítě během studie nebo 6 měsíců po dokončení studijní léčby. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 6 měsíců po ukončení studijní léčby. Dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody. Možnosti naleznete níže:

Přijatelné nehormonální antikoncepční metody:

• Úplná sexuální abstinence, tj. zdržení se jakékoli formy pohlavního styku v souladu s obvyklým a/nebo preferovaným životním stylem pacientů. Abstinence musí trvat po celou dobu, jak je popsáno výše. Periodická abstinence (např. kalendářní ovulace, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Vasektomovaný sexuální partner PLUS mužský kondom. S ujištěním účastníka, že partner obdržel po vazektomii potvrzení azoospermie.
• Mužský kondom s okluzí vejcovodů PLUS
• Mužský kondom Nitroděložní tělísko PLUS. Dodávané cívky jsou s měděným páskem.

Přijatelné hormonální metody:

• Implantáty etonogestrelu (např. Implanon®, Norplant®) PLUS mužský kondom
• Normální a nízkodávkové kombinované perorální pilulky PLUS mužský kondom
• Hormonální injekce nebo injekce (např. Depo-Provera) PLUS mužský kondom
• Zařízení nitroděložního systému (např. nitroděložní systém uvolňující levonorgestrel – Mirena®) PLUS mužský kondom

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba jinými inhibitory aurora kinázy.
2. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické nebo stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
3. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby.
4. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění. Screening na chronické stavy není nutný.
5. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
6. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie.
7. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

8. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fridericiova vzorce) > 470 ms, s výjimkou pacientů s existující blokádou, která uměle prodlužuje QTc.
   • Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 msec
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu.
   • U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení na ně, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris.
   • Pacient má nekontrolovanou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.