ARDS:n jälkeisen Covid-19-sedationin vaikutus jatkuvaan hermotulehdukseen (PET-DEXDOCOVID)

COVID-19 on syynä 31.12.2019 alkaneesta pandemiasta, joka alkoi Kiinasta ja levisi nopeasti. Vahvistettuja Covid-positiivisia potilaita maailmanlaajuisesti arvioidaan olevan 179 miljoonaa kesäkuussa 2021. Tartunta alkoi Ranskasta vuoden 2020 alussa ja aiheuttaa vakavan keuhkokuumeen 130 519 varmistetulla tapauksella, mukaan lukien 2 712 (2,1 %) sairaalahoitoa tehohoitoyksiköissä. COVID-19 nousee esiin huonosti ymmärrettynä systeemisenä sairautena, joka vaikuttaa useisiin elimiin, erityisesti keuhkoihin. Ensimmäinen syy pahenemiseen ja sairaalahoitoon tehohoidossa on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), joka vaatii raskasta ja pitkäkestoista hoitoa orotrakeaalisella intubaatiolla ja koneellisella ventilaatiolla sekä pitkittyneellä sedaatiolla ja kurarisaatiolla. Potilaat, jotka selvisivät tästä kriittisestä vaiheesta, tulisi sitten vieroittaa tästä invasiivisesta seurannasta mahdollisimman nopeasti sairastuvuuden ja kuolleisuuden rajoittamiseksi. Sen vuoksi näyttää oleelliselta tehdä kaikkensa koneellisen ventilaation keston ja ventilaatiovieroitusajan lyhentämiseksi, mikä on todellinen päivittäinen haaste tehohoidossa sekä lääketieteelliseltä että sosioekonomiselta puolelta.

COVID-19-infektion ohella ventilaatiovieroitusvaihe on pitkä ja vaikea jakso, joka voi kestää yli 40–60 % koneellisessa ventilaatiossa käytetystä ajasta ja voi olla monimutkaisempi rauhoituksen keston pidentyessä. Tämä vaihe korreloi koneellisen ventilaation keston sekä hengitys-, sydän- ja hermo-lihassairauksien kanssa. Ottaen huomioon kaikki pitkittyneen hengitysvieroituksen riskitekijät, yksi niistä on tehohoidon delirium.

Delirium tehohoidossa on vakava tapahtuma, joka saattaa johtaa kuolleisuuteen tai akuutteihin ja myöhäisiin komplikaatioihin (itseekstubaatio, katetrin poisto, ...), koska 30 % deliriumpotilaista kehittää kognitiivisia jälkitauteja. Tämän ARDS:n jälkeisen deliriumin ilmaantuvuus on tutkimusten mukaan noin 20 %, ja sitä esiintyy pääasiassa potilailla, joilla on vaikea sepsis. Akateeminen työkalu deliriumin saamiseksi tehohoidossa on CAM-ICU (Confusion Assessment Mehod - ICU) -asteikko; RASS-pisteitä (Richmond Agitation-Sedation Scale) voidaan käyttää myös hyperaktiivisen muodon (RASS-pistemäärä yli 2) potilaiden saamiseen.

Tämän esiintyvyyden vähentämiseksi on kehitetty useita lääkestrategioita, jotka perustuvat rauhoittavien aineiden, kuten deksmedetomidiinin, tai tiettyjen neuroleptien, kuten loksapiinin tai haloperidolin, käyttöön. Deksmedetomidiini on selektiivinen adrenergisen reseptorin agonisti, ja sillä on hypnoottisia ja kipua lievittäviä ominaisuuksia.

Samaan aikaan deksmedetomidiinilla on hermostoa suojaavia vaikutuksia. Kokeellisissa malleissa, kuten lipopolysakkaridin tai LPS:n intraperitoneaalinen injektio, luuydinvauriot tai iskemia-reperfuusiomallit, deksmedetomidiini vähentää aivotulehdusta vaikuttamalla suoraan mikrogliafenotyyppiin. Vaikutettu signalointireitti on edelleen epäselvä, mutta useat tutkimukset osoittavat deksmedetomidiinin vaikutuksen AMPK-reittiin. Deksmedetomidiinin käyttö deliriumin ehkäisyyn ja hoitoon ei ole yhtenäistä tehohoitoyksiköissä Ranskassa, eikä sitä anneta järjestelmällisesti.

Yllättäen kahdelle kolmasosalle COVID-19-infektion jälkeen tehohoitoon ARDS-sairaalaan joutuneista potilaista kehittyy vakava delirium. Tämä ainutlaatuinen ilmaantuvuus on kaksinkertainen verrattuna muihin tehohoitopotilasryhmiin (sepsis, aivokalvontulehdus,...).

Intrakraniaalisen tai ekstrakraniaalisen ilmiön aiheuttama neuroinflammaatioreaktio on hyvin tutkittu prosessi.

Jälkimmäinen korreloi täysin ärsykkeen voimakkuuden kanssa ja voi aiheuttaa immuunijärjestelmän häiriön tai täydellisen karkaamisen, jota kirjallisuudessa kuvataan tulehdukselliseksi myrskyksi. Tämän IC-sairaalahoidon aikana indusoidun hermotulehduksen tiedetään nyt jatkuvan useita vuosia taudinpurkauksen jälkeen.

Tämän kroonisen hermoston tulehdusreaktion rooli kognitiivisissa kyvyissä ja varassa alkaa nousta kirjallisuudessa alkustressistä (leikkaus, päävamma tai Alzheimerin tyyppinen dementia) riippumatta ja voi siten vaikuttaa potilaiden elämänlaatuun. Tämän hermotulehduksen arviointi ei-invasiivisilla välineillä näyttää olevan olennainen aivovaivoja sairastavien potilaiden hoidossa.

Nykyisistä työkaluista positroniemissiotomografia (PET) -kuvaus, jossa käytetään monosyytti-/mikrogliaaktivaatioon spesifisiä radiomerkkiaineita, on nyt tunnustettu merkitykselliseksi työkaluksi, koska se on herkkä ja spesifinen aivotulehduksen arvioinnissa. Useita radiomerkkiaineita on testattu, erityisesti [11C]-PK11195, mutta se [18F]-DPA-714 tai DPA on säilynyt kirjallisuudessa, koska sillä on monia farmakokineettisiä etuja. Hän on todellakin osoittanut kiinnostuksensa muutamiin eläin- ja ihmismalleihin erilaisissa patologioissa. On huomattava, että DPA-reseptorilla on polymorfismi, joka voi selittää tietyt ihmisillä havaitut erot sitoutumisessa. Tämä signaalimittauksen kvantitatiivisen ja mahdollisesti alueellisen mittauksen avulla tehty työkalu on erityisen innovatiivinen ja näyttää korreloivan kognitiivisten häiriöiden kanssa, erityisesti Alzheimerin taudin yhteydessä. Tällä hetkellä MRI- ja PET-kuvantamisen ja DPA:n yhdistävä tekniikka näyttää olevan menestynein hermotulehduksen arvioinnissa, mikä mahdollistaa alueellisen mittauksen paremmalla resoluutiolla. Viimeaikaiset tutkimukset ovat myös pystyneet osoittamaan, että DPA:n lisääntyminen PET-MRI:llä liittyi halventavaan kognitiiviseen evoluutioon.

Ääreistulehduksen rooli neuro-inflammatorisessa profiilissa on nyt kuvattu hyvin sekä systeemisen immuniteetin tuottamien sytokiinien/kemokiinien välityksellä että myös monosyytti-/makrofagisolujen infiltraatiolla ja soluvaihdolla, jotka ovat suoraan vuorovaikutuksessa mikroglian kanssa. Vaikka kaikkia mekanismeja ymmärretään vielä huonosti, näyttää siltä, ​​​​että perifeerisen immuunijärjestelmän ja keskushermoston välillä on hyvin läheinen kommunikaatio, mikä aiheuttaa ensimmäisen tulehduksellisen karan. Näin ollen vaikuttaa sopivalta kohortissamme, jossa epäillään hermotulehdusta, yhdistää tärkeimpien kiertävien välittäjien (sytokiini- ja kemokiinimääritykset) ja solujen (PBMC-solujen lajittelu [perifeerisen veren mononukleaariset solut]) kvantifiointi transkriptomiseen ja epigenomiseen analyysiin sekä proteomiikkaa lentoaikasytometrialla tai Cytofilla) helposti saatavilla potilaiden veressä, jotta tämä tulehdusreaktio voidaan kuvata mahdollisimman vähän invasiivisella tavalla ja ehdottaa seurantaa ja mahdollista terapeuttista strategiaa.