持続性神経炎症に対するARDS後のCovid-19鎮静の影響 (PET-DEXDOCOVID)

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、2019 年 12 月 31 日以来のパンデミックの原因となっており、パンデミックは中国で始まり急速に広がりました。 世界中で確認された新型コロナウイルス陽性患者は、2021年6月時点で1億7,900万人と推定されている。 この感染は2020年初めにフランスで始まり、重篤な肺炎を引き起こし、確認症例数は130,519人で、そのうち2,712人（2.1％）が集中治療室に入院している。 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、いくつかの臓器、特に肺に影響を与える、十分に理解されていない全身疾患として浮上しています。 悪化して集中治療室に入院する最初の理由は急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で、経口気管挿管や人工呼吸器、さらには長時間にわたる鎮静や治療など、重くて長時間のケア管理が必要となります。 この重要な段階を生き延びた患者は、罹患率と死亡率のリスクを制限するために、できるだけ早くこの侵襲的なモニタリングから離脱する必要があります。 したがって、医療面と社会経済面の両方において、集中治療における実際の日常の課題である人工呼吸器の継続時間と人工呼吸器の離脱期間を短縮するために可能な限りのあらゆる措置を講じることが不可欠であると考えられます。

新型コロナウイルス感染症に加えて、人工呼吸器の離脱段階は長くて困難な期間であり、人工呼吸器下で費やされる時間の 40 ～ 60% 以上が続く可能性があり、鎮静期間が長くなるにつれてさらに複雑になる可能性があります。 この段階は、呼吸器疾患、心臓疾患、神経筋疾患だけでなく、人工呼吸器の持続時間とも相関しています。 長期にわたる人工呼吸器離脱のすべての危険因子を考慮すると、そのうちの 1 つは集中治療せん妄です。

集中治療におけるせん妄は重篤な事象であり、せん妄患者の 30% が認知後遺症を発症するため、死亡または急性および遅発性合併症（自己抜管、カテーテル抜去など）につながる可能性があります。 研究によれば、この ARDS 後のせん妄の発生率は約 20% であり、主に重度の敗血症患者に見られます。 集中治療におけるせん妄にアクセスするための学術ツールは、CAM-ICU (混乱評価法 - ICU) スケールです。 RASS スコア (Richmond Agitation-Sedation Scale) は、過活動型 (RASS スコアが 2 を超える) の患者にアクセスするためにも使用できます。

この発生率を減らすために、デクスメデトミジンなどの鎮静剤やロキサピンやハロペリドールなどの特定の神経弛緩薬の使用に基づいたいくつかの薬物戦略が開発されています。 デクスメデトミジンは選択的アドレナリン受容体アゴニストであり、催眠作用と鎮痛作用があります。

同時に、デクスメデトミジンは神経保護効果を示します。 リポ多糖類または LPS の腹腔内注射、骨髄病変または虚血再灌流モデルなどの実験モデルでは、デクスメデトミジンはミクログリア表現型に直接作用して脳炎症を軽減します。 影響を受けるシグナル伝達経路はまだ不明ですが、AMPK 経路に対するデクスメデトミジンの作用がいくつかの研究で示されています。 せん妄の予防と治療のためのデクスメデトミジンの使用は、フランスの集中治療室内で統一されておらず、体系的に投与されていません。

予想外なことに、新型コロナウイルス感染症後に ARDS で集中治療室に入院した患者の 3 分の 2 が重度のせん妄を発症します。 この独特の発生率は、ICU 内の他の集団 (敗血症、髄膜炎など) で見られる発生率の 2 倍です。

頭蓋内または頭蓋外の現象によって誘発される神経炎症反応は、非常に研究されているプロセスです。

後者は刺激の強さと完全に相関しており、文献では炎症性嵐として記載されている免疫系の障害または完全な暴走の原因となる可能性があります。 IC 入院中に誘発されたこの神経炎症は、発生後数年まで持続することが現在知られています。

この慢性神経炎症性持続反応が認知能力と予備力に及ぼす役割は、最初のストレス（手術、頭部外傷、アルツハイマー型認知症）に関係なく文献で明らかになり始めており、したがって患者の生活の質に影響を与える可能性があります。 非侵襲的ツールを使用したこの神経炎症の評価は、脳症患者の管理において不可欠であると思われる。

既存のツールの中でも、単球/ミクログリアの活性化に特異的な放射性トレーサーを使用した陽電子放射断層撮影法 (PET) イメージングは​​、脳炎症を評価するための高感度かつ特異的な特性により、現在関連ツールとして認識されています。 いくつかの放射性トレーサー、特に [11C] -PK11195 が試験されていますが、多くの薬物動態学的利点があるため文献に残っているのは [18F] -DPA-714 または DPA です。 彼は実際、さまざまな病理におけるいくつかの動物および人間のモデルに興味を示しています。 DPA受容体は、ヒトで観察される結合における特定の違いを説明できる可能性のある多型を示すことに留意すべきである。 このツールは、信号測定の定量的かつおそらくは局所的な測定を利用するものであり、特に革新的であり、特にアルツハイマー病に関連した認知障害と相関していると思われる。 現在、MRI および PET イメージングと DPA を組み合わせた技術が神経炎症の評価に最も成功していると考えられており、より高い解像度での局所測定が可能になります。 最近の研究では、PET-MRI による DPA の増加が軽蔑的な認知進化と関連していることを示すこともできました。

神経炎症プロファイルにおける末梢炎症の役割は、全身免疫によって産生されるサイトカイン/ケモカインを介する媒介だけでなく、ミクログリアと直接相互作用する単球/マクロファージ細胞の浸潤および細胞交換による媒介の両方によって現在よく説明されています。 メカニズムの全容はまだよくわかっていませんが、末梢免疫系と中枢神経系の間には非常に密接なコミュニケーションがあり、初期の炎症暴走を引き起こしているようです。 したがって、神経炎症が疑われる私たちのコホートでは、主要な循環メディエーター（サイトカインおよびケモカインアッセイ）と細胞（PBMC セルソーティング [末梢血単核球]）の定量化を、トランスクリプトーム解析およびエピゲノム解析と組み合わせることが最適であると考えられます。飛行時間型サイトメトリーまたは Cytof を使用したプロテオミクス）は、この炎症反応を低侵襲な方法で最適に説明し、追跡調査と潜在的な治療戦略を提案できるようにするために、患者の血液中で簡単にアクセスできます。