Einfluss der Covid-19-Sedierung nach ARDS auf anhaltende Neuroinflammation (PET-DEXDOCOVID)

COVID-19 ist seit dem 31. Dezember 2019 für eine Pandemie verantwortlich, die in China begann und sich rasch ausbreitete. Die Zahl bestätigter Covid-positiver Patienten weltweit wird im Juni 2021 auf 179 Millionen geschätzt. Die Infektion begann Anfang 2020 in Frankreich und verursachte schwere Lungenentzündung mit 130.519 bestätigten Fällen, darunter 2.712 (2,1 %) Krankenhauseinweisungen auf Intensivstationen. COVID-19 stellt eine kaum verstandene systemische Erkrankung dar, die mehrere Organe, insbesondere die Lunge, betrifft. Der erste Grund für eine Verschlechterung und einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation ist das akute Atemnotsyndrom (ARDS), das eine schwere und langwierige Behandlung mit orotrachealer Intubation und mechanischer Beatmung sowie längerer Sedierung und Kurarisierung erfordert. Patienten, die diese kritische Phase überlebt haben, sollten dann so schnell wie möglich von dieser invasiven Überwachung entwöhnt werden, um das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko zu begrenzen. Daher erscheint es unerlässlich, alles zu tun, um die Dauer der maschinellen Beatmung und den Zeitraum der Beatmungsentwöhnung zu verkürzen, eine echte tägliche Herausforderung auf der Intensivstation, sowohl aus medizinischer als auch aus sozioökonomischer Sicht.

Abgesehen von einer COVID-19-Infektion ist die Phase der Beatmungsentwöhnung eine lange und schwierige Phase, die mehr als 40 bis 60 % der Zeit unter mechanischer Beatmung dauern kann und mit zunehmender Dauer der Sedierung komplizierter sein kann. Diese Phase korreliert mit der Dauer der maschinellen Beatmung sowie mit Atemwegs-, Herz- und neuromuskulären Erkrankungen. Unter Berücksichtigung aller Risikofaktoren für eine verlängerte Beatmungsentwöhnung ist einer davon das Intensivdelirium.

Ein Delir auf der Intensivstation ist ein schwerwiegendes Ereignis, das möglicherweise zum Tod oder zu akuten und späten Komplikationen (Selbstextubation, Katheterentfernung usw.) führt, da 30 % der Delirpatienten kognitive Folgeerscheinungen entwickeln. Die Inzidenz dieses Post-ARDS-Deliriums beträgt den Studien zufolge etwa 20 % und kommt überwiegend bei Patienten mit schwerer Sepsis vor. Das akademische Instrument zur Erfassung von Delir auf der Intensivstation ist die CAM-ICU-Skala (Confusion Assessment Mehod – ICU). Der RASS-Score (Richmond Agitation-Sedation Scale) eignet sich auch für den Zugang zu Patienten mit einer hyperaktiven Form (RASS-Score größer als 2).

Um diese Inzidenz zu reduzieren, wurden mehrere medikamentöse Strategien entwickelt, die auf der Verwendung von Sedierungsmitteln wie Dexmedetomidin oder bestimmten Neuroleptika wie Loxapin oder Haloperidol basieren. Dexmedetomidin ist ein selektiver adrenerger Rezeptoragonist und hat hypnotische und analgetische Eigenschaften.

Gleichzeitig zeigt Dexmedetomidin neuroprotektive Wirkungen. In experimentellen Modellen wie der intraperitonealen Injektion von Lipopolysaccharid oder LPS, Knochenmarksläsionen oder Ischämie-Reperfusionsmodellen reduziert Dexmedetomidin zerebrale Entzündungen mit direkter Wirkung auf den Mikroglia-Phänotyp. Der betroffene Signalweg ist noch unklar, mehrere Studien zeigen jedoch eine Wirkung von Dexmedetomidin auf den AMPK-Weg. Der Einsatz von Dexmedetomidin zur Vorbeugung und Behandlung von Delir ist auf Intensivstationen in Frankreich nicht einheitlich und wird nicht systematisch verabreicht.

Unerwartet entwickeln zwei Drittel der Patienten, die nach einer COVID-19-Infektion wegen ARDS auf der Intensivstation stationär behandelt werden, ein schweres Delir. Diese einzigartige Inzidenz ist doppelt so hoch wie die Inzidenz, die bei anderen Populationen auf der Intensivstation festgestellt wird (Sepsis, Meningitis usw.).

Neuroinflammationsreaktionen, die durch ein intra- oder extrakranielles Phänomen ausgelöst werden, sind ein sehr gut untersuchter Prozess.

Letzteres hängt vollständig mit der Stärke des Reizes zusammen und kann die Ursache für eine Störung oder ein völliges Durchgehen des Immunsystems sein, das in der Literatur als entzündlicher Sturm beschrieben wird. Es ist mittlerweile bekannt, dass diese während des IC-Krankenhausaufenthalts ausgelöste Neuroinflammation bis mehrere Jahre nach dem Ausbruch anhält.

Die Rolle dieser chronisch neuroinflammatorischen, anhaltenden Reaktion auf die kognitiven Fähigkeiten und Reserven taucht in der Literatur unabhängig von der anfänglichen Belastung (Operation, Kopftrauma oder Alzheimer-Demenz) auf und kann daher die Lebensqualität der Patienten beeinflussen. Die Beurteilung dieser Neuroinflammation mithilfe nicht-invasiver Instrumente scheint bei der Behandlung von Patienten mit Hirnschädigung von entscheidender Bedeutung zu sein.

Unter den bestehenden Instrumenten gilt die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung unter Verwendung von Radiotracern, die spezifisch für die Aktivierung von Monozyten/Mikroglia sind, aufgrund ihrer empfindlichen und spezifischen Eigenschaften zur Beurteilung von Gehirnentzündungen mittlerweile als relevantes Instrument. Mehrere Radiotracer wurden getestet, insbesondere [11C]-PK11195, in der Literatur wird jedoch [18F]-DPA-714 oder DPA beibehalten, da es viele pharmakokinetische Vorteile bietet. Er hat tatsächlich sein Interesse an einigen Tier- und Menschenmodellen für verschiedene Pathologien gezeigt. Es ist zu beachten, dass der DPA-Rezeptor einen Polymorphismus aufweist, der bestimmte beim Menschen beobachtete Bindungsunterschiede erklären könnte. Dieses Tool mittels einer quantitativen und möglicherweise regionalen Messung der Signalmessung ist besonders innovativ und scheint mit kognitiven Störungen, insbesondere im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, zu korrelieren. Derzeit scheint die Technologie, die MRT- und PET-Bildgebung mit DPA kombiniert, für die Beurteilung von Neuroinflammationen am erfolgreichsten zu sein und eine regionale Messung mit besserer Auflösung zu ermöglichen. Neuere Studien konnten zudem zeigen, dass der Anstieg der DPA durch PET-MRT mit einer pejorativen kognitiven Evolution verbunden war.

Die Rolle peripherer Entzündungen auf das neuroinflammatorische Profil ist mittlerweile gut beschrieben, und zwar sowohl bei der Vermittlung über Zytokine/Chemokine, die durch systemische Immunität erzeugt werden, als auch durch Infiltration und zellulären Austausch der Monozyten-/Makrophagenzellen, die direkt mit den Mikroglia interagieren. Obwohl das gesamte Spektrum der Mechanismen noch kaum verstanden ist, scheint es eine sehr enge Kommunikation zwischen dem peripheren Immunsystem und dem Zentralnervensystem zu geben, die zu einem anfänglichen entzündlichen Durchgehen führt. Daher erscheint es in unserer Kohorte, bei der der Verdacht auf Neuroinflammation besteht, angebracht, die Quantifizierung der wichtigsten zirkulierenden Mediatoren (Zytokin- und Chemokin-Assays) und zelluläre (PBMC-Zellsortierung [periphere mononukleäre Blutzellen]) mit transkriptomischer und epigenomischer Analyse zu kombinieren Proteomik mit Time-of-Flight-Zytometrie oder Cytof) im Blut von Patienten leicht zugänglich zu machen, um diese Entzündungsreaktion auf minimal-invasive Weise bestmöglich zu beschreiben und ein Follow-up und eine mögliche Therapiestrategie vorschlagen zu können.