Impacto de la sedación post-ARDS Covid-19 en la neuroinflamación persistente (PET-DEXDOCOVID)

El COVID-19 es responsable de una pandemia desde el 31 de diciembre de 2019, que comenzó en China y se propagó rápidamente. Los pacientes positivos confirmados de Covid en todo el mundo se estiman en 179 M en junio de 2021. La infección comenzó en Francia a principios de 2020 y causa neumonía grave con 130.519 casos confirmados, incluidas 2.712 (2,1%) hospitalizaciones en unidades de cuidados intensivos. COVID-19 surge como una enfermedad sistémica poco conocida que afecta a varios órganos, especialmente a los pulmones. El primer motivo de empeoramiento y hospitalización en cuidados intensivos es el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) que requiere un manejo cuidadoso intenso y prolongado con intubación orotraqueal y ventilación mecánica, así como sedación prolongada y curarización. Los pacientes que sobrevivieron a esta fase crítica deben retirarse de esta monitorización invasiva lo más rápido posible para limitar el riesgo de morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, parece fundamental hacer todo lo posible para reducir la duración de la ventilación mecánica y el período de destete ventilatorio, un verdadero desafío diario en cuidados intensivos, tanto desde el punto de vista médico como socioeconómico.

Además de la infección por COVID-19, la fase de destete ventilatorio es un período largo y difícil que puede durar más del 40 al 60 % del tiempo que se pasa bajo ventilación mecánica y puede complicarse más a medida que se prolonga la duración de la sedación. Esta fase se correlaciona con la duración de la ventilación mecánica, así como con enfermedades respiratorias, cardíacas y neuromusculares. Considerando todos los factores de riesgo para el destete ventilatorio prolongado, uno de estos es el delirio de cuidados intensivos.

El delirio en cuidados intensivos es un evento grave, que puede causar mortalidad o complicaciones agudas y tardías (autoextubación, retirada de catéter,...) ya que el 30% de los pacientes con delirio desarrollan secuelas cognitivas. La incidencia de este delirio post-SDRA es de aproximadamente el 20% según los estudios y se encuentra predominantemente en pacientes con sepsis grave. La herramienta académica para acceder al delirio en cuidados intensivos es la escala CAM-ICU (Confusion Assessment Mehod - ICU); la puntuación RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) también se puede utilizar para acceder a pacientes con una forma hiperactiva (puntuación RASS superior a 2).

Para reducir esta incidencia se han desarrollado varias estrategias farmacológicas basadas en el uso de agentes sedantes como la dexmedetomidina o ciertos neurolépticos como la loxapina o el haloperidol. La dexmedetomidina es un agonista selectivo de los receptores adrenérgicos y tiene propiedades hipnóticas y analgésicas.

Al mismo tiempo, la dexmedetomidina exhibe efectos neuroprotectores. En modelos experimentales como inyección intraperitoneal de lipopolisacárido o LPS, lesiones medulares o modelos de isquemia-reperfusión, la dexmedetomidina reduce la inflamación cerebral con una acción directa sobre el fenotipo microglial. La vía de señalización afectada aún no está clara, sin embargo, varios estudios muestran una acción de la dexmedetomidina en la vía AMPK. El uso de dexmedetomidina para prevenir y tratar el delirio no es uniforme dentro de las unidades de cuidados intensivos en Francia y no se administra sistemáticamente.

Inesperadamente, dos tercios de los pacientes hospitalizados en cuidados intensivos por SDRA después de la infección por COVID-19 desarrollan un delirio severo. Esta incidencia única es el doble de las incidencias encontradas en otras poblaciones en UCI (sepsis, meningitis,...).

La reacción de neuroinflamación inducida por un fenómeno intra o extracraneal es un proceso muy estudiado.

Este último está totalmente correlacionado con la fuerza del estímulo y puede ser la causa de una perturbación o un desbocamiento completo del sistema inmunológico descrito en la literatura como una tormenta inflamatoria. Ahora se sabe que esta neuroinflamación inducida durante la hospitalización del IC persiste, hasta varios años después del brote.

El papel de esta respuesta persistente neuroinflamatoria crónica sobre las capacidades y la reserva cognitiva empieza a surgir en la literatura independientemente del estrés inicial (cirugía, traumatismo craneoencefálico o demencia tipo Alzheimer) y, por tanto, es capaz de influir en la calidad de vida de los pacientes. La evaluación de esta neuroinflamación mediante herramientas no invasivas parece fundamental en el manejo de los pacientes con cerebrolesia.

Entre las herramientas existentes, la tomografía por emisión de positrones (PET) que usa radiotrazadores específicos para la activación monocítica/microglial ahora se reconoce como una herramienta relevante debido a sus características sensibles y específicas para evaluar la inflamación cerebral. Se han probado varios radiotrazadores, en particular [11C] -PK11195, pero es [18F] -DPA-714 o DPA el que se mantiene en la literatura porque tiene muchas ventajas farmacocinéticas. De hecho, ha mostrado su interés por algunos modelos animales y humanos en diversas patologías. Cabe señalar que el receptor DPA presenta un polimorfismo que puede explicar ciertas diferencias en la unión observadas en humanos. Esta herramienta, mediante una medición cuantitativa y posiblemente regional de la medición de la señal, es particularmente innovadora y parece correlacionarse con los trastornos cognitivos, particularmente en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, la tecnología que combina imágenes de MRI y PET con DPA parece ser la más exitosa para evaluar la neuroinflamación, lo que permite una medición regional con mejor resolución. Estudios recientes también han podido demostrar que el aumento de DPA por PET-MRI se asociaba con una evolución cognitiva peyorativa.

El papel de la inflamación periférica en el perfil neuroinflamatorio ahora está bien descrito tanto con la mediación a través de citocinas/quimiocinas producidas por la inmunidad sistémica como con la infiltración y los intercambios celulares de las células de monocitos/macrófagos, que interactúan directamente con la microglía. Aunque la gama completa de mecanismos aún no se comprende bien, parece que existe una comunicación muy estrecha entre el sistema inmunitario periférico y el sistema nervioso central, lo que provoca una fuga inflamatoria inicial. Por lo tanto, parece oportuno en nuestra cohorte con sospecha de neuroinflamación, combinar la cuantificación de los principales mediadores circulantes (ensayos de citocinas y quimiocinas) y celular (clasificación de células PBMC [células mononucleares de sangre periférica]), con análisis transcriptómico y epigenómico, así como proteómica con citometría de tiempo de vuelo o Cytof) fácilmente accesible en la sangre de los pacientes con el fin de describir mejor de una manera mínimamente invasiva esta reacción inflamatoria y poder proponer un seguimiento y una posible estrategia terapéutica.