Impact van post-ARDS Covid-19-sedatie op aanhoudende neuro-inflammatie (PET-DEXDOCOVID)

COVID-19 is verantwoordelijk voor een pandemie sinds 31 december 2019, die begon in China en zich snel verspreidde. Bevestigde Covid-positieve patiënten wereldwijd worden geschat op 179 miljoen in juni 2021. De infectie begon begin 2020 in Frankrijk en veroorzaakt ernstige longontsteking met 130.519 bevestigde gevallen, waaronder 2.712 (2,1%) ziekenhuisopnames op intensive care-afdelingen. COVID-19 komt naar voren als een slecht begrepen systemische ziekte die verschillende organen aantast, vooral de longen. De eerste reden voor verslechtering en ziekenhuisopname op de intensive care is acute respiratory distress syndrome (ARDS) dat zware en langdurige zorg vereist met orotracheale intubatie en mechanische beademing, evenals langdurige sedatie en curarisatie. Patiënten die deze kritieke fase hebben overleefd, moeten dan zo snel mogelijk worden gespeend van deze invasieve monitoring om het risico op morbiditeit en mortaliteit te beperken. Het lijkt daarom essentieel om al het mogelijke te doen om de duur van mechanische beademing en de periode van beademing te verkorten, een echte dagelijkse uitdaging op de intensive care, zowel medisch als sociaal-economisch.

Naast COVID-19-infectie is de fase van ontwenning door beademing een lange en moeilijke periode die meer dan 40 tot 60% van de tijd onder mechanische beademing kan duren en ingewikkelder kan zijn naarmate de duur van de sedatie wordt verlengd. Deze fase is gecorreleerd met de duur van mechanische beademing, evenals met ademhalings-, hart- en neuromusculaire aandoeningen. Gezien alle risicofactoren voor langdurig beademd spenen, is een daarvan het delirium op de intensive care.

Delirium op de intensive care is een ernstige gebeurtenis die mogelijk leidt tot mortaliteit of acute en late complicaties (zelfextubatie, verwijdering van katheter, ...) aangezien 30% van de deliriumpatiënten cognitieve gevolgen ontwikkelen. De incidentie van dit post-ARDS-delirium is volgens de onderzoeken ongeveer 20% en wordt voornamelijk aangetroffen bij patiënten met ernstige sepsis. Het academische hulpmiddel om toegang te krijgen tot delirium op de intensive care is de CAM-ICU-schaal (Confusion Assessment Mehod - ICU); de RASS-score (Richmond Agitation-Sedation Scale) is ook bruikbaar om toegang te krijgen tot patiënten met een hyperactieve vorm (RASS-score groter dan 2).

Verschillende geneesmiddelstrategieën gebaseerd op het gebruik van sedativa zoals dexmedetomidine of bepaalde neuroleptica zoals loxapine of haloperidol zijn ontwikkeld om deze incidentie te verminderen. Dexmedetomidine is een selectieve adrenerge receptoragonist en heeft hypnotische en analgetische eigenschappen.

Tegelijkertijd vertoont dexmedetomidine neuroprotectieve effecten. In experimentele modellen zoals intraperitoneale injectie van lipopolysaccharide of LPS, merglaesies of ischemie-reperfusiemodellen, vermindert dexmedetomidine cerebrale ontsteking met een directe werking op het microgliale fenotype. De beïnvloede signaalroute is nog steeds onduidelijk, maar verschillende onderzoeken tonen een werking van dexmedetomidine op de AMPK-route aan. Het gebruik van dexmedetomidine om delirium te voorkomen en te behandelen is niet uniform binnen de intensive care-afdelingen in Frankrijk en wordt niet systematisch toegediend.

Onverwacht ontwikkelt twee derde van de patiënten die na een COVID-19-infectie op de intensive care voor ARDS zijn opgenomen een ernstig delier. Deze unieke incidentie is het dubbele van de incidentie gevonden in andere populaties op de IC (sepsis, meningitis,...).

Neuro-inflammatiereactie geïnduceerd door een intra- of extracraniaal fenomeen is een zeer bestudeerd proces.

Dit laatste is volledig gecorreleerd met de sterkte van de prikkel en kan de oorzaak zijn van een verstoring of het volledig op de vlucht slaan van het immuunsysteem, in de literatuur beschreven als een inflammatoire storm. Het is nu bekend dat deze neuro-inflammatie die tijdens de IC-ziekenhuisopname werd veroorzaakt, tot enkele jaren na de uitbraak aanhoudt.

De rol van deze chronische neuro-inflammatoire aanhoudende respons op cognitieve capaciteiten en reserve begint in de literatuur naar voren te komen, ongeacht de initiële stress (chirurgie, hoofdtrauma of Alzheimer-type dementie) en kan daarom de kwaliteit van leven van patiënten beïnvloeden. De evaluatie van deze neuro-inflammatie met behulp van niet-invasieve hulpmiddelen lijkt essentieel te zijn bij de behandeling van cerebrolese patiënten.

Onder de bestaande hulpmiddelen wordt positronemissietomografie (PET) -beeldvorming met behulp van radiotracers die specifiek zijn voor monocytische / microgliale activering nu erkend als een relevant hulpmiddel vanwege de gevoelige en specifieke kenmerken om hersenontsteking te beoordelen. Er zijn verschillende radiotracers getest, in het bijzonder [11C] -PK11195, maar het is [18F] -DPA-714 of DPA die in de literatuur wordt behouden omdat het veel farmacokinetische voordelen heeft. Hij heeft inderdaad zijn interesse getoond in enkele dier- en mensmodellen in verschillende pathologieën. Opgemerkt moet worden dat de DPA-receptor een polymorfisme vertoont dat bepaalde verschillen in binding die bij mensen worden waargenomen, kan verklaren. Deze tool, door middel van een kwantitatieve en mogelijk regionale meting van de signaalmeting, is bijzonder innovatief en lijkt verband te houden met cognitieve stoornissen, met name in de context van de ziekte van Alzheimer. Momenteel lijkt de technologie die MRI- en PET-beeldvorming combineert met DPA het meest succesvol te zijn voor het evalueren van neuro-inflammatie, waardoor regionale metingen met een betere resolutie mogelijk zijn. Recente studies hebben ook kunnen aantonen dat de toename van DPA door PET-MRI geassocieerd was met een pejoratieve cognitieve evolutie.

De rol van perifere ontsteking op het neuro-inflammatoire profiel is nu goed beschreven met zowel bemiddeling via cytokines/chemokines geproduceerd door systemische immuniteit, maar ook door infiltratie en cellulaire uitwisselingen van de monocyt-/macrofaagcellen, die rechtstreeks interageren met de microglia. Hoewel het volledige scala aan mechanismen nog steeds slecht wordt begrepen, lijkt het erop dat er een zeer nauwe communicatie is tussen het perifere immuunsysteem en het centrale zenuwstelsel, wat een aanvankelijke inflammatoire runaway veroorzaakt. Het lijkt dus opportuun in ons cohort waarvoor neuro-inflammatie wordt vermoed, om de kwantificering van de belangrijkste circulerende mediatoren (cytokine- en chemokine-assays) en cellulaire (PBMC-celsortering [perifere mononucleaire bloedcellen] te combineren met zowel transcriptomische en epigenomische analyse als proteomics met time-of-flight cytometrie of Cytof) gemakkelijk toegankelijk in het bloed van patiënten om op een minimaal invasieve manier deze ontstekingsreactie zo goed mogelijk te beschrijven en een opvolging en een mogelijke therapeutische strategie te kunnen voorstellen.