Effekten av post-ARDS Covid-19 sedasjon på vedvarende nevroinflammasjon (PET-DEXDOCOVID)

COVID-19 er ansvarlig for en pandemi siden 31. desember 2019, som begynte i Kina og spredte seg raskt. Bekreftede Covid-positive pasienter over hele verden er estimert til 179 millioner i juni 2021. Infeksjonen startet i Frankrike i begynnelsen av 2020 og forårsaker alvorlig lungebetennelse med 130 519 bekreftede tilfeller, inkludert 2 712 (2,1 %) sykehusinnleggelser på intensivavdelinger. COVID-19 fremstår som en dårlig forstått systemisk sykdom som påvirker flere organer, spesielt lungene. Den første årsaken til forverring og sykehusinnleggelse i intensivbehandling er akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) som krever tung og lang behandling med orotrakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon, samt langvarig sedasjon og kurarisering. Pasienter som overlevde denne kritiske fasen bør deretter avvennes fra denne invasive overvåkingen så raskt som mulig for å begrense risikoen for sykelighet og dødelighet. Det fremstår derfor som vesentlig å gjøre alt som er mulig for å redusere varigheten av mekanisk ventilasjon og perioden med ventilasjonsavvenning, en reell daglig utfordring på intensivavdelingen, både for medisinske og sosioøkonomiske sider.

Ved siden av COVID-19-infeksjon er den ventilerende avvenningsfasen en lang og vanskelig periode som kan vare mer enn 40 til 60 % av tiden som brukes under mekanisk ventilasjon og kan være mer komplisert ettersom varigheten av sedasjonen er forlenget. Denne fasen er korrelert med varigheten av mekanisk ventilasjon, så vel som med luftveis-, hjerte- og nevromuskulære sykdommer. Tatt i betraktning alle risikofaktorene for forlenget ventilasjonsavvenning, er en av disse intensivdeliriet.

Delirium i intensivbehandling er en alvorlig hendelse, som muligens kan føre til dødelighet eller akutte og sene komplikasjoner (selvekstubering, kateterfjerning, ...) siden 30 % av deliriumpasientene utvikler kognitive følgetilstander. Forekomsten av dette post-ARDS-deliriet er omtrent 20 % i henhold til studiene og finnes hovedsakelig hos pasienter med alvorlig sepsis. Det akademiske verktøyet for å få tilgang til delirium i intensivbehandling er CAM-ICU (Confusion Assessment Mehod - ICU) skalaen; RASS-skåren (Richmond Agitation-Sedation Scale) er også brukbar for å få tilgang til pasienter med en hyperaktiv form (RASS-score større enn 2).

Flere medikamentstrategier basert på bruk av beroligende midler som deksmedetomidin eller visse nevroleptika som loksapin eller haloperidol er utviklet for å redusere denne forekomsten. Dexmedetomidin er en selektiv adrenerg reseptoragonist og har hypnotiske og smertestillende egenskaper.

Samtidig viser dexmedetomidin nevrobeskyttende effekter. I eksperimentelle modeller som intraperitoneal injeksjon av lipopolysakkarid eller LPS, marglesjoner eller iskemi-reperfusjonsmodeller, reduserer dexmedetomidin cerebral betennelse med en direkte virkning på den mikrogliale fenotypen. Den påvirkede signalveien er fortsatt uklar, men flere studier viser en virkning av dexmedetomidin på AMPK-veien. Bruken av dexmedetomidin for å forebygge og behandle delirium er ikke ensartet på intensivavdelinger i Frankrike og administreres ikke systematisk.

Uventet utvikler to tredjedeler av pasienter innlagt på intensivavdeling for ARDS etter COVID-19-infeksjon et alvorlig delirium. Denne unike forekomsten er dobbelt så stor som forekomsten funnet i andre populasjoner på intensivavdelingen (sepsis, meningitt,...).

Nevroinflammasjonsreaksjon indusert av et intra- eller ekstrakranielt fenomen er en svært studert prosess.

Sistnevnte er totalt korrelert med styrken til stimulansen og kan være årsaken til en forstyrrelse eller en fullstendig løping av immunsystemet beskrevet i litteraturen som en inflammatorisk storm. Denne nevroinflammasjonen indusert under IC-sykehusinnleggelsen er nå kjent for å vedvare inntil flere år etter utbruddet.

Rollen til denne kroniske nevroinflammatoriske vedvarende responsen på kognitive kapasiteter og reserve begynner å dukke opp i litteraturen uavhengig av det innledende stresset (kirurgi, hodetraume eller Alzheimer-type demens) og er derfor i stand til å påvirke livskvaliteten til pasienter. Evalueringen av denne nevroinflammasjonen ved bruk av ikke-invasive verktøy ser ut til å være avgjørende i behandlingen av cerebrolesed pasienter.

Blant eksisterende verktøy er positronemisjonstomografi (PET) avbildning ved bruk av radiotracere spesifikke for monocytt/mikroglial aktivering nå anerkjent som et relevant verktøy på grunn av dets sensitive og spesifikke egenskaper for å vurdere hjernebetennelse. Flere radiosporere har blitt testet, spesielt [11C] -PK11195, men det er [18F] -DPA-714 eller DPA som beholdes i litteraturen fordi det har mange farmakokinetiske fordeler. Han har faktisk vist sin interesse for noen få dyre- og menneskemodeller i forskjellige patologier. Det skal bemerkes at DPA-reseptoren viser en polymorfisme som kan forklare visse forskjeller i binding observert hos mennesker. Dette verktøyet, ved hjelp av en kvantitativ og muligens regional måling av signalmålingen, er spesielt nyskapende og ser ut til å korrelere med kognitive lidelser, spesielt i sammenheng med Alzheimers sykdom. Foreløpig ser teknologien som kombinerer MR- og PET-avbildning med DPA ut til å være den mest vellykkede for å evaluere nevroinflammasjon, noe som tillater regional måling med bedre oppløsning. Nyere studier har også vært i stand til å vise at økningen i DPA ved PET-MRI var assosiert med en pejorativ kognitiv evolusjon.

Rollen til perifer betennelse på den nevro-inflammatoriske profilen er nå godt beskrevet med både mediering via cytokiner/kjemokiner produsert av systemisk immunitet, men også ved infiltrasjon og cellulære utvekslinger av monocytt/makrofagcellene, som interagerer direkte med mikroglia. Selv om hele spekteret av mekanismer fortsatt er dårlig forstått, ser det ut til at det er en veldig nær kommunikasjon mellom det perifere immunsystemet og sentralnervesystemet, noe som forårsaker en innledende inflammatorisk løping. Det virker derfor hensiktsmessig i vår gruppe som mistenker nevroinflammasjon, å kombinere kvantifiseringen av de viktigste sirkulerende mediatorene (cytokin- og kjemokinanalyser) og cellulær (PBMC-cellesortering [Perifert blod mononukleære celler], med transkriptomisk og epigenomisk analyse samt proteomikk med time-of-flight cytometri eller Cytof) lett tilgjengelig i blodet til pasienter for best mulig å beskrive på en minimalt invasiv måte denne betennelsesreaksjonen og for å kunne foreslå en oppfølging og en potensiell terapeutisk strategi.