Impacto da sedação pós-SDRA Covid-19 na neuroinflamação persistente (PET-DEXDOCOVID)

O COVID-19 é responsável por uma pandemia desde 31 de dezembro de 2019, que começou na China e se espalhou rapidamente. Estima-se que os pacientes positivos para Covid confirmados em todo o mundo sejam 179 milhões em junho de 2021. A infecção começou na França no início de 2020 e causa pneumonia grave com 130.519 casos confirmados, incluindo 2.712 (2,1%) internações em unidades de terapia intensiva. A COVID-19 surge como uma doença sistêmica pouco compreendida que afeta diversos órgãos, principalmente os pulmões. O primeiro motivo de piora e internação em terapia intensiva é a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) que requer cuidados pesados ​​e prolongados com intubação orotraqueal e ventilação mecânica, além de sedação prolongada e curarização. Os pacientes que sobreviveram a essa fase crítica devem ser retirados desse monitoramento invasivo o mais rápido possível para limitar o risco de morbidade e mortalidade. Parece, portanto, essencial fazer todos os possíveis para reduzir a duração da ventilação mecânica e o período de desmame ventilatório, um verdadeiro desafio diário nos cuidados intensivos, tanto do ponto de vista médico como socioeconómico.

Ao lado da infecção por COVID-19, a fase de desmame ventilatório é um período longo e difícil que pode durar mais de 40 a 60% do tempo gasto em ventilação mecânica e pode ser mais complicado à medida que a duração da sedação é prolongada. Esta fase está correlacionada com a duração da ventilação mecânica, bem como com doenças respiratórias, cardíacas e neuromusculares. Considerando todos os fatores de risco para desmame ventilatório prolongado, um deles é o delirium em terapia intensiva.

O delirium na terapia intensiva é um evento grave, podendo levar à mortalidade ou a complicações agudas e tardias (auto-extubação, remoção do cateter, ...) uma vez que 30% dos pacientes com delirium desenvolvem sequelas cognitivas. A incidência desse delirium pós-SDRA é de aproximadamente 20% segundo os estudos e é encontrada predominantemente em pacientes com sepse grave. A ferramenta acadêmica para acessar o delirium em terapia intensiva é a escala CAM-ICU (Confusion Assessment Mehod - ICU); o escore RASS (Escala de Agitação-Sedação de Richmond) também é utilizável para acessar pacientes com uma forma hiperativa (escore RASS maior que 2).

Várias estratégias medicamentosas baseadas no uso de agentes sedativos, como a dexmedetomidina, ou certos neurolépticos, como a loxapina ou o haloperidol, foram desenvolvidas para reduzir essa incidência. A dexmedetomidina é um agonista seletivo dos receptores adrenérgicos e possui propriedades hipnóticas e analgésicas.

Ao mesmo tempo, a dexmedetomidina apresenta efeitos neuroprotetores. Em modelos experimentais como injeção intraperitoneal de lipopolissacarídeo ou LPS, lesões medulares ou modelos de isquemia-reperfusão, a dexmedetomidina reduz a inflamação cerebral com ação direta no fenótipo microglial. A via de sinalização impactada ainda não está clara, porém vários estudos mostram uma ação da dexmedetomidina na via da AMPK. O uso de dexmedetomidina para prevenir e tratar o delirium não é uniforme nas unidades de terapia intensiva na França e não é administrado sistematicamente.

Inesperadamente, dois terços dos pacientes internados em terapia intensiva por SDRA após infecção por COVID-19 desenvolvem delirium grave. Esta incidência única é o dobro das incidências encontradas em outras populações em UTI (sepse, meningite,...).

A reação de neuroinflamação induzida por um fenômeno intra ou extracraniano é um processo bastante estudado.

Este último está totalmente correlacionado com a força do estímulo e pode ser a causa de um distúrbio ou descontrole completo do sistema imunológico descrito na literatura como uma tempestade inflamatória. Sabe-se agora que esta neuroinflamação induzida durante a hospitalização do IC persiste, até vários anos após o surto.

O papel dessa resposta persistente neuroinflamatória crônica sobre as capacidades e reservas cognitivas começa a emergir na literatura independentemente do estresse inicial (cirurgia, traumatismo craniano ou demência do tipo Alzheimer) e, portanto, é capaz de influenciar a qualidade de vida dos pacientes. A avaliação dessa neuroinflamação por meio de ferramentas não invasivas parece ser essencial no manejo de pacientes com cerebrolesia.

Entre as ferramentas existentes, a tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando radiotraçadores específicos para ativação monocítica/microglial é agora reconhecida como uma ferramenta relevante por causa de suas características sensíveis e específicas para avaliar a inflamação cerebral. Vários radiotraçadores foram testados, em particular [11C] -PK11195, mas é [18F] -DPA-714 ou DPA que é mantido na literatura por apresentar muitas vantagens farmacocinéticas. De fato, ele demonstrou interesse por alguns modelos animais e humanos em várias patologias. Deve-se notar que o receptor DPA exibe um polimorfismo que pode explicar certas diferenças na ligação observadas em humanos. Esta ferramenta, através de uma medição quantitativa e possivelmente regional da medição do sinal, é particularmente inovadora e parece correlacionar-se com distúrbios cognitivos, particularmente no contexto da doença de Alzheimer. Atualmente, a tecnologia que combina imagens de RM e PET com DPA parece ser a mais bem-sucedida para avaliar a neuroinflamação, permitindo a medição regional com melhor resolução. Estudos recentes também conseguiram mostrar que o aumento do DPA por PET-MRI foi associado a uma evolução cognitiva pejorativa.

O papel da inflamação periférica no perfil neuroinflamatório está agora bem descrito tanto com a mediação via citocinas/quimiocinas produzidas pela imunidade sistêmica como também pela infiltração e trocas celulares das células monócitos/macrófagos, que interagem diretamente com a micróglia. Embora toda a gama de mecanismos ainda seja pouco compreendida, parece haver uma comunicação muito estreita entre o sistema imunológico periférico e o sistema nervoso central, causando uma fuga inflamatória inicial. Assim, parece oportuno em nossa coorte para a qual se suspeita de neuroinflamação, combinar a quantificação dos principais mediadores circulantes (ensaios de citocinas e quimiocinas) e celulares (PBMC cell sorting [Células mononucleares do sangue periférico], com análises transcriptômicas e epigenômicas, bem como proteómica com citometria time-of-flight ou Cytof) facilmente acessíveis no sangue dos doentes de forma a melhor descrever de forma minimamente invasiva esta reação inflamatória e poder propor um seguimento e uma potencial estratégia terapêutica.