Impatto della sedazione post-ARDS Covid-19 sulla neuroinfiammazione persistente (PET-DEXDOCOVID)

Il COVID-19 è responsabile di una pandemia dal 31 dicembre 2019, iniziata in Cina e diffusasi rapidamente. I pazienti Covid positivi confermati in tutto il mondo sono stimati a 179 milioni nel giugno 2021. L'infezione è iniziata in Francia all'inizio del 2020 e provoca gravi polmoniti con 130.519 casi confermati, di cui 2.712 (2,1%) ricoveri in unità di terapia intensiva. COVID-19 emerge come una malattia sistemica poco conosciuta che colpisce diversi organi, in particolare i polmoni. Il primo motivo di peggioramento e ricovero in terapia intensiva è la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che richiede una gestione delle cure pesante e lunga con intubazione orotracheale e ventilazione meccanica, oltre a sedazione e curarizzazione prolungate. I pazienti che sono sopravvissuti a questa fase critica dovrebbero quindi essere svezzati da questo monitoraggio invasivo il più rapidamente possibile per limitare il rischio di morbilità e mortalità. Appare quindi fondamentale fare il possibile per ridurre la durata della ventilazione meccanica e il periodo di svezzamento ventilatorio, vera e propria sfida quotidiana in terapia intensiva, sia dal punto di vista medico che socio-economico.

Oltre all'infezione da COVID-19, la fase di svezzamento ventilatorio è un periodo lungo e difficile che può durare più del 40-60% del tempo trascorso sotto ventilazione meccanica e può essere più complicato in quanto la durata della sedazione è prolungata. Questa fase è correlata con la durata della ventilazione meccanica, nonché con patologie respiratorie, cardiache e neuromuscolari. Considerando tutti i fattori di rischio per lo svezzamento ventilatorio prolungato, uno di questi è il delirium da terapia intensiva.

Il delirio in terapia intensiva è un evento grave, che può portare a mortalità o complicanze acute e tardive (autoestubazione, rimozione del catetere, ...) poiché il 30% dei pazienti con delirio sviluppa sequele cognitive. L'incidenza di questo delirio post-ARDS è di circa il 20% secondo gli studi e si riscontra prevalentemente nei pazienti con sepsi grave. Lo strumento accademico per accedere al delirio in terapia intensiva è la scala CAM-ICU (Confusion Assessment Mehod - ICU); lo score RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale) è utilizzabile anche per accedere ai pazienti con una forma iperattiva (punteggio RASS maggiore di 2).

Per ridurre questa incidenza sono state sviluppate diverse strategie farmacologiche basate sull'uso di agenti sedativi come la dexmedetomidina o alcuni neurolettici come la loxapina o l'aloperidolo. La dexmedetomidina è un agonista selettivo del recettore adrenergico e ha proprietà ipnotiche e analgesiche.

Allo stesso tempo, la dexmedetomidina mostra effetti neuroprotettivi. In modelli sperimentali come l'iniezione intraperitoneale di lipopolisaccaride o LPS, lesioni midollari o modelli di ischemia-riperfusione, la dexmedetomidina riduce l'infiammazione cerebrale con un'azione diretta sul fenotipo microgliale. La via di segnalazione interessata non è ancora chiara, tuttavia diversi studi mostrano un'azione della dexmedetomidina sulla via dell'AMPK. L'uso della dexmedetomidina per prevenire e curare il delirio non è uniforme all'interno delle unità di terapia intensiva in Francia e non viene somministrato in modo sistematico.

Inaspettatamente, due terzi dei pazienti ricoverati in terapia intensiva per ARDS dopo l'infezione da COVID-19 sviluppano un grave delirio. Questa incidenza unica è doppia rispetto alle incidenze riscontrate in altre popolazioni in terapia intensiva (sepsi, meningite,...).

La reazione di neuroinfiammazione indotta da un fenomeno intra o extracraniale è un processo molto studiato.

Quest'ultima è totalmente correlata con la forza dello stimolo e può essere causa di un disturbo o di un completo fuori controllo del sistema immunitario descritto in letteratura come tempesta infiammatoria. È noto che questa neuroinfiammazione indotta durante il ricovero IC persiste fino a diversi anni dopo l'epidemia.

Il ruolo di questa risposta neuroinfiammatoria cronica persistente sulle capacità e riserve cognitive inizia ad emergere in letteratura indipendentemente dallo stress iniziale (chirurgia, trauma cranico o demenza di tipo Alzheimer) ed è quindi in grado di influenzare la qualità della vita dei pazienti. La valutazione di questa neuroinfiammazione utilizzando strumenti non invasivi sembra essere essenziale nella gestione dei pazienti cerebrolesi.

Tra gli strumenti esistenti, la tomografia a emissione di positroni (PET) che utilizza radiotraccianti specifici per l'attivazione monocitica/microgliale è ora riconosciuta come uno strumento rilevante a causa delle sue caratteristiche sensibili e specifiche per valutare l'infiammazione cerebrale. Sono stati testati diversi radiotraccianti, in particolare [11C] -PK11195, ma è [18F] -DPA-714 o DPA che viene mantenuto in letteratura perché presenta molti vantaggi farmacocinetici. Ha infatti mostrato il suo interesse per alcuni modelli animali e umani in varie patologie. Va notato che il recettore DPA presenta un polimorfismo che può spiegare alcune differenze nel legame osservate nell'uomo. Questo strumento, attraverso una misurazione quantitativa e possibilmente regionale della misurazione del segnale, è particolarmente innovativo e sembra correlare con i disturbi cognitivi, in particolare nel contesto della malattia di Alzheimer. Attualmente, la tecnologia che combina l'imaging MRI e PET con DPA sembra essere la più efficace per valutare la neuroinfiammazione, consentendo misurazioni regionali con una migliore risoluzione. Studi recenti sono stati anche in grado di dimostrare che l'aumento del DPA mediante PET-MRI era associato a un'evoluzione cognitiva peggiorativa.

Il ruolo dell'infiammazione periferica sul profilo neuro-infiammatorio è ormai ben descritto sia con la mediazione tramite citochine/chemochine prodotte dall'immunità sistemica ma anche tramite infiltrazione e scambi cellulari delle cellule monocito/macrofagiche, che interagiscono direttamente con la microglia. Sebbene l'intera gamma di meccanismi sia ancora poco conosciuta, sembra che ci sia una comunicazione molto stretta tra il sistema immunitario periferico e il sistema nervoso centrale, causando un'iniziale fuga infiammatoria. Pertanto, sembra opportuno nella nostra coorte per la quale si sospetta neuroinfiammazione, combinare la quantificazione dei principali mediatori circolanti (saggi di citochine e chemochine) e cellulari (PBMC cell sorting [Peripheral blood mononuclear cells]), con l'analisi trascrittomica ed epigenomica nonché proteomica con citometria a tempo di volo o Cytof) facilmente accessibili nel sangue dei pazienti al fine di descrivere al meglio in maniera minimamente invasiva questa reazione infiammatoria e poter proporre un follow-up e una possibile strategia terapeutica.