Nivolumabin ja ASTX727:n yhdistelmän testaus uusiutuneen tai refraktaarisen B-solulymfooman varalta

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen nostaminen: Histologisesti vahvistettu uusiutunut tai refraktorinen B-solulymfooma (non-Hodgkin-lymfooma [NHL] tai Hodgkin-lymfooma [HL])
• Annoksen laajentaminen: Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL
• Potilaiden, joilla on DLBCL, on täytynyt epäonnistua vähintään ensimmäisen linjan kemoterapiassa, ja heidän on oltava siirtokelvottomia (joko toissijaisesti suorituskyvyn tai riittävän sairauden hallinnan tai potilaan mieltymysten puutteen vuoksi). Potilaat voivat uusiutua autologisen tai allogeenisen kantasolusiirron (SCT) jälkeen tai kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoidon jälkeen
• Annosta korotettaessa potilailla, joilla on jokin muu HL- tai B-solu-NHL kuin DLBCL, on täytynyt olla uusiutunut vähintään 2 hoitojakson jälkeen, eikä heillä ole enää muita hoitovaihtoehtoja. HL-potilaiden on oltava brentuksimabivedotiiniresistenttejä tai -intolerantteja. Potilaille, joilla on klassinen HL, on täytynyt olla autologinen kantasolusiirto (ASCT), he eivät ole kelvollisia tai he ovat kieltäytyneet ASCT:stä
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja nivolumabin käytöstä yhdessä ASTX727:n kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) / Karnofsky suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukosyytit >= 1500/mcL (ellei dokumentoitu luuytimen osallistumista, jolloin pienemmät arvot voidaan sallia)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1000/mcL (ellei ole dokumentoitua luuytimen osallistumista, jolloin pienemmät arvot voidaan sallia)
• Verihiutaleet >= 75 000/mcL (ellei dokumentoitu luuytimen vaikutusta, jolloin pienemmät arvot voidaan sallia)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 x laitoksen ULN
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 50 ml/min (jos käytetään Cockcroft-Gaultin kaavaa)
• Potilaat, jotka tarvitsevat steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa: Potilaat tulee sulkea pois, jos heillä on tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista
• Potilaiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiota sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma
• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon (CNS) kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä etenemisestä
• Potilaat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, jonka hoito on päättynyt ja/tai remissiossa vähintään 3 vuotta, tai ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ -syöpä. Potilaat, joilla on samanaikainen maligniteetti tai äskettäin hoidettu samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, eivät ole kelvollisia
• Potilaiden tulee olla New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen luokkaa 2B tai parempi

• Nivolumabin ja ASTX727:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska DNMTi-aineiden sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättäytyminen) ennen opiskelua ja tutkimukseen osallistumisen ajan. WOCBP:n tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi ASTX727-hoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, ja sen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) lisääntymistarkoituksiin samana ajanjaksona. . Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö ihmisen koriongonadotropiinia [HCG]) 24 tunnin kuluessa ennen nivolumabihoidon aloittamista. Pidentäminen enintään 72 tuntia ennen tutkimushoidon aloittamista on sallittua tilanteissa, joissa tuloksia ei saada normaalin 24 tunnin ikkunan sisällä. Naiset eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. WOCBP:n kanssa seksuaalisesti aktiivisia miehiä neuvotaan noudattamaan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja olemaan hankkimatta lasta hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaaliset tai kirurgisesti steriilit sekä atsoospermiset miehet) eivät tarvitse ehkäisyä

  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) määritellään naiseksi, joka on kokenut kuukautisten ja jolle ei ole tehty kirurgista sterilointia (kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Vaihdevuodet määritellään kliinisesti 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiaiden naisten seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tason on oltava alle 40 mIU/ml
  • ASTX727:ää vastaanottavaa WOCBP:tä neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. ASTX727:ää saavia miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen. WOCBP:tä, joka saa nivolumabia yksinään, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 5 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Nämä kestoajat on laskettu käyttämällä nivolumabin puoliintumisajan ylärajaa (25 päivää), ja ne perustuvat protokollan vaatimukseen, jonka mukaan WOCBP käyttää ehkäisyä 5 puoliintumisajan ja 30 päivän ajan.
  • Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen (tai osallistuvan kumppanin) tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Osallistujat, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt ja joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) ja/tai perheenjäsen saatavilla, ovat myös tukikelpoisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista. Palliatiivinen (rajoitetun kentän) sädehoito on sallittu, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

  • Toistuva kuvantaminen ei osoita uusia luun etäpesäkkeitä
  • Palliatiivisessa säteilyssä harkittava vaurio ei ole kohdeleesio
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syövänvastaisen hoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) hiustenlähtöä lukuun ottamatta
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1-estäjillä tai anti-CTLA4-vasta-aineilla ja jotka lopetettiin pysyvästi jatkohoidosta haittatapahtuman vuoksi. Kaikki muut aikaisemmat hoidot ovat sallittuja
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, voidaan sulkea pois huonon ennusteen ja etenevän neurologisen toimintahäiriön vuoksi, joka vaikeuttaa neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin ASTX727 tai nivolumabi, mukaan lukien vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle
• Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus
• Potilaat, joilla on kognitiivinen tai muu häiriö, joka estäisi tutkimusvaatimusten noudattamisen
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska ASTX727 on DNMTi-aine ja nivolumabi on PD-L1-estäjä, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska äidin ASTX727:llä ja nivolumabilla hoidettaessa on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan ASTX727:llä ja nivolumabilla.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja jotka voivat vaikuttaa elintärkeisiin elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit, tulee sulkea pois. Näitä ovat potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuni (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä (GBS), myasthenia gravis, mutta eivät rajoitu niihin; systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti; ja potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai fosfolipidioireyhtymä, tulee sulkea pois taudin uusiutumisen tai pahenemisen riskin vuoksi. Potilaat, joilla on vitiligoa, hormonaalisia puutteita, mukaan lukien kilpirauhastulehdus, hoidetaan korvaavilla hormoneilla, mukaan lukien fysiologiset kortikosteroidit, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on nivelreuma ja muut nivelsairaudet, Sjögrenin oireyhtymä ja psoriaasi, jotka on saatu hallintaan paikallisilla lääkkeillä, ja potilaat, joilla on positiivinen serologia, kuten antinukleaariset vasta-aineet (ANA) ja kilpirauhasen vastaiset vasta-aineet, tulee arvioida kohde-elimen osallistumisen ja mahdollisen systeemisen hoidon tarpeen varalta. mutta muuten sen pitäisi olla kelvollinen
• Potilaiden, joilla on ollut merkkejä aktiivisesta tai akuutista divertikuliitista, vatsansisäisestä paiseesta, maha-suolikanavan (GI) tukkeutumisesta ja vatsan karsinomatoosista, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä, tulee arvioida mahdollisen lisähoidon tarve ennen tutkimukseen tuloa.