Testando a Combinação de Nivolumab e ASTX727 para Linfoma de Células B Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Escalonamento de dose: linfoma de células B recidivado ou refratário confirmado histologicamente (linfoma não-Hodgkin [NHL] ou linfoma de Hodgkin [HL])
• Expansão da dose: os pacientes devem ter DLBCL recidivante ou refratário confirmado histologicamente
• Os pacientes com DLBCL devem ter falhado pelo menos a quimioterapia de primeira linha e devem ser inelegíveis para transplante (secundário ao status de desempenho ou falta de controle adequado da doença ou preferência do paciente). Os pacientes podem ter recidiva após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco (SCT) ou após terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR)
• No escalonamento de dose, os pacientes com LH ou LNH de células B, exceto DLBCL, devem ter recaído após pelo menos 2 linhas de terapia e não ter outras opções curativas. Os pacientes com LH devem ser refratários ou intolerantes ao brentuximabe vedotina. Pacientes com LH clássico devem ter feito transplante autólogo de células-tronco (ASCT), ser inelegíveis ou ter recusado o ASCT
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de nivolumabe em combinação com ASTX727 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/status de desempenho de Karnofsky = < 2 (Karnofsky >= 80%)
• Leucócitos >= 1.500/mcL (a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que valores mais baixos podem ser permitidos)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL (a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que valores mais baixos podem ser permitidos)
• Plaquetas >= 75.000/mcL (a menos que haja envolvimento documentado da medula óssea, caso em que valores mais baixos podem ser permitidos)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Pacientes com necessidade de tratamento com esteróides ou outro tratamento imunossupressor: Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior que concluiu o tratamento e/ou em remissão por pelo menos 3 anos, ou câncer de pele não melanoma ou câncer in situ são elegíveis para este estudo. Pacientes com malignidade concomitante ou tratamento recente para uma malignidade concomitante não são elegíveis
• Os pacientes devem ter classificação funcional da New York Heart Association de classe 2B ou melhor

• Os efeitos de nivolumab e ASTX727 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes DNMTi, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar contracepção altamente eficaz (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. O WOCBP deve usar um método contraceptivo altamente eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com ASTX727 e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental e deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução pelo mesmo período de tempo . As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do nivolumab. Uma extensão de até 72 horas antes do início do tratamento do estudo é permitida em situações em que os resultados não podem ser obtidos dentro da janela padrão de 24 horas. As mulheres não devem estar amamentando. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir a medidas contraceptivas altamente eficazes de controle de natalidade e a não gerar filhos durante o tratamento e por um período de 3 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, assim como os homens azoospérmicos) não precisam de contracepção

  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa. A menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) inferior a 40 mIU/mL
  • WOCBP recebendo ASTX727 será instruído a aderir à contracepção por um período de 6 meses após a última dose do produto experimental. Homens recebendo ASTX727 e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 3 meses após a última dose do produto experimental. WOCBP recebendo nivolumab como agente único será instruído a aderir à contracepção por um período de 5 meses após a última dose. Essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias
  • Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. A radioterapia paliativa (campo limitado) é permitida, se todos os seguintes critérios forem atendidos:

  • Imagens repetidas não demonstram novos locais de metástases ósseas
  • A lesão considerada para radiação paliativa não é uma lesão-alvo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com inibidores anti-PD-1/PD-L1 ou anticorpos anti CTLA4 e foram permanentemente descontinuados do tratamento adicional devido a um evento adverso. Todas as outras terapias anteriores são permitidas
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou metástases leptomeníngeas podem ser excluídos devido ao mau prognóstico e preocupações com disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ASTX727 ou nivolumab, incluindo reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Pacientes com doença intercorrente não controlada
• Pacientes com comprometimento cognitivo ou outro que impediria a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ASTX727 é um agente DNMTi e o nivolumab é um inibidor de PD-L1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ASTX727 e nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ASTX727 e nivolumab
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos. Estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre (GBS), miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença. Pacientes com vitiligo, deficiências endócrinas, incluindo tireoidite, tratadas com hormônios de reposição, incluindo corticosteroides fisiológicos, são elegíveis. Pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren e psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN), anticorpos antitireoidianos devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico mas de outra forma deveria ser elegível
• Pacientes que tiveram evidências de diverticulite ativa ou aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal (GI) e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal, devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de iniciar o estudo